Onderzoekers brengen samenstelling van melanoomtumoren in kaart en identificeren oorzaak van weerstand tegen immunotherapie
Door een specifiek type melanoomcellen in het vizier te nemen, kan reactie op immunotherapie verbeteren
9 januari 2024
Leuven, 9 januari 2023 – Onderzoekers onder leiding van professor Jean-Christophe Marine (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie) en Medisch Oncoloog professor Oliver Bechter (UZ Leuven) hebben een nieuwe manier ontwikkeld om immunotherapie beter te laten aanslaan bij melanoompatiënten die momenteel niet op hun behandeling reageren. Dankzij geavanceerde single-cell technologie kon het team een specifieke groep kankercellen ontdekken die resistentie tegen immunotherapie opwekken. Zodoende kon het team een strategie ontwikkelen om van deze cellen af te raken en de doeltreffendheid van immuno-therapie in preklinische modellen sterk te verhogen. De resultaten van het onderzoek werden gepubliceerd in Cell.
Immunotherapie, een behandeling waarbij het eigen immuunsysteem wordt ingezet om tumoren te bestrijden, heeft zich tot een baanbrekende methode voor de behandeling van kanker ontpopt. Recente ontwikkeling in dit gebied tonen veelbelovende resultatenn, vooral voor patiënten met vergevorderde huidkankers zoals melanoom. Toch staat de methode nog voor behoorlijke uitdagingen. Minder dan 50% van melanoompatiënten reageren goed op immunotherapie. De onderliggende reden voor therapieresistentie is tot op heden nog niet geheel duidelijk.
Dat heeft een team van onderzoekers onder leiding van professor Jean-Christophe Marine (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie) ertoe aangezet om gebruik te maken van nieuwe technologieën die een diepgaande ontleding van het tumor-ecosysteem op een ongekend gedetailleerd niveau mogelijk maken. Deze prestatie werd ondersteund door het VIB Grand Challenges Programma en werd uitgevoerd in samenwerking met professor Oliver Bechter en professor Francesca Bosisio van het UZ Leuven. Het onderzoek had als doel de onderliggende factoren te ontdekken die bijdragen tot resistentie tegen immunotherapie.
Melanoomtumoren in kaart brengen
Als eerste stap analyseerde het onderzoeksteam grondig elke kankercel in melanoomlaesies van meer dan 20 patiënten. Met behulp van geavanceerde single-cell en ruimtelijke technologieën karakteriseerden ze met succes elke individuele kankercel en brachten ze hun precieze locatie binnen de ingewikkelde architectuur van de tumor in kaart.
Joanna Pozniak (Marine Lab), Ewout Landeloos (Marine Lab) en Dennis Pedri (Marine/Annaert Lab), co-eerste auteurs van de onderzoekspaper: "Dankzij een nauwe samenwerking met UZ Leuven konden we stalen gebruiken van melanoompatiënten die een immuuncheckpointblockade (ICB) behandeling ondergingen en ze onderzoeken over een langere periode. Dat is de standaardbehandeling voor de meeste melanoompatiënten. Heel concreet verzamelden we biopten van patiënten zowel voor de start van de behandeling als 3 weken erna. Door data-analyse van single-cell RNA-sequenering verkregen we gedetailleerde inzichten in de cellulaire samenstelling van melanoomlaesies en hun gedrag tijdens de behandeling."
Zo genereerde het team een blauwdruk in hoge resolutie voor elke tumor. Uit hun bevindingen bleek dat melanomen uit een divers scala aan kankercellen bestaan die elk hun eigen kenmerken vertonen. Met name de unieke eigenschappen van elke cel bleken te worden beïnvloed door de locatie binnen de tumor en door de manier waarop de cel communiceert met naburige cellen.
Van A naar B
Met een gedetailleerde kaart van melanoomtumoren in de hand, poogden de onderzoekers om de celtypes die met immunotherapie resistentie werden geassocieerd te identificeren. Verrassend genoeg bleken zogenaamde mesenchym-achtige celtypen, een subtype dat op stamcellen lijkt, zowel vrij zeldzaam als indicatief voor een verminderde immuunrespons. Het team concludeerde dat die mesenchym-achtige melanoomcellen een opmerkelijk vermogen bezitten om zich voor immuunaanvallen te verstoppen en om mogelijks een omgeving te bevorderen die de activiteit van het immuunsysteem in het gedrang brengt. Hierdoor dragen ze bij aan resistentie tegen behandelingen.
Het team ontdekte vervolgens dat het vermogen van mesenchymale melanoomcellen om zich te verstoppen afhankelijk is van een gen genaamd TCF4. In aanvulling op eerder onderzoek waarin een therapeutische strategie werd geïdentificeerd die zich efficiënt richt op deze specifieke molecule, toonde het team aan dat deze aanpak kan worden gebruikt om refractaire melanomen in preklinische modellen gevoelig te maken voor ICB.
Jean-Christophe Marine, VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: “Dankzij moderne sequeneringstechnologiën zijn we nu als nooit tevoren in staat om de complexiteit van tumoren te begrijpen. Eindelijk kunnen we elke individuele cel binnen een tumor opsporen en traceren en identificeren welke verantwoordelijk zijn voor het belemmeren van immunotherapie. Door in te zoomen op de biologie van die cellen met behulp van mechanistische studies en preklinisch werk kunnen we een stap verder gaan en zoeken naar strategieën om deze celtypen te onderdrukken in de hoop de werkzaamheid van de behandeling te vergroten. Onze bevindingen zijn veelbelovend omdat ze het pad kunnen effenen voor nieuwe behandelingsmethodes in het geval melanoompatiënten niet op immunotherapie reageren.”
De bevindingen van dit onderzoek suggereren dat het hergebruiken van een epigenetisch geneesmiddel (zoals BET-remmers) om het TCF4-gen te targeten een haalbare oplossing kan zijn om immunotherapie bij patiënten beter te laten aanslaan. Meer onderzoek en klinische studies zullen in ieder geval nodig zijn om deze bevindingen te valideren en de effectiviteit van de voorgestelde behandelingsstrategie te beoordelen.
Het beschreven onderzoek werd mede mogelijk maak dankzij de vrijgevigheid en moed van de melanoompatiënten die aan dit onderzoek deelnamen, alsook dankzij het VIB Grand Challenges Programma, FWO, het Marie-Sklodowska-Curie fonds en Stichting tegen Kanker.
Publication
A TCF4-dependent gene regulatory network confers resistance to immunotherapy in melanoma. Pozniak et al. Cell, 2024. DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.037
Over het VIB Grand Challenges Programma
Wetenschap kan een grote bijdrage leveren aan maatschappelijke vooruitgang en meer welzijn. Om de ontwikkeling van wetenschappelijke vooruitgang met een maatschappelijke impact verder te stimuleren, heeft VIB het VIB Grand Challenges Program in het leven geroepen. Via de 'Grand Challenges strategie' wil VIB wereldwijde, transdisciplinaire, multi-institutionele samenwerkingsprojecten ondersteunen en stimuleren. In elk van deze projecten werken verschillende VIB-groepen samen met verschillende externe partners van universiteiten en universitaire ziekenhuizen in heel Vlaanderen en daarbuiten. Deze vorm van samenwerking zorgt ervoor dat nieuwe hypotheses kunnen worden getest, vertrekkende vanuit observaties, problemen en noden uit de praktijk, wat leidt tot nieuwe inzichten die tegelijkertijd gevalideerd kunnen worden in een klinische setting met als einddoel te resulteren in voordelen voor patiënten.
Meer info op https://vib.be/nl/research-and-impact/grand-challenges
Over UZ Leuven
Als grootste universitaire ziekenhuis van België wil UZ Leuven grenzen verleggen door gespecialiseerde zorg en innovatieve behandelingen te combineren met menselijke aandacht en respect voor elke patiënt. Meer dan 10.000 gepassioneerde medewerkers geven elke dag de beste zorg op maat. Toekomstige zorgverleners en medewerkers krijgen in UZ Leuven een hoogstaande opleiding, met het oog op levenslang leren en innoveren. Als pionier in klinisch onderzoek denkt het ziekenhuis ook aan de patiëntenzorg van morgen.