Verbeteren hoe immuuncellen reageren op een bedreiging
VIB-onderzoekers ontdekken een metabole schakelaar waardoor immuuncellen hun beschermende functie kunnen versterken.
Immuuncellen beschermen ons lichaam tegen externe (bacteriën, virussen) en interne (kanker) bedreigingen. Onder deze cellen kunnen cytotoxische of killer-T-cellen snel worden geactiveerd om de geïnfecteerde of kankercellen aan te vallen. Ze verwerven ook een langetermijngeheugen dat hen helpt terugkerende infecties of tumoren te bestrijden. In elk van deze verschillende stadia vertrouwen T-cellen op verschillende voedingsstoffen, met andere woorden, hun metabolisme verandert. Het team van prof. Sarah-Maria Fendt (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie) identificeerde een metabole schakelaar die deze T-cellen in staat stelt hun beschermende functie te versterken. Hun werk verschijnt in Cell Reports.
In het kort:
- Om te reageren op bacteriën, virussen of tumoren, moeten killer-T-cellen differentiëren tot een 'effector'-toestand die hen in staat stelt de dreiging aan te vallen.
- Single-cell RNA-sequencing laat zien dat het metabolische eiwit asparaginesynthetase (ASNS) cruciaal is voor het bereiken van deze effectorstatus.
- Extra ASNS aanmaken in muizen-T-cellen verhoogde hun vermogen om te reageren op virale infectie en huidkanker te bestrijden.
De link tussen T-cel metabolisme en functie
Cytotoxische T-cellen spelen de rol van soldaten in ons immuunsysteem. Zoals alle soldaten hebben ze training en voeding nodig. Het proces waarbij deze cellen voedingsstoffen uit hun omgeving opnemen en gebruiken om hun functie te ondersteunen, staat bekend als cellulair metabolisme. De details van hoe cellulair metabolisme T-celreacties ondersteunt, zijn niet helemaal bekend. Wetenschappers hebben echter enkele goede aanwijzingen. Als T-cellen zich tijdens een immuunrespons door verschillende stadia ontwikkelen, zullen ze bijvoorbeeld verschillende voedingsstoffen gebruiken. Dit wordt metabole herbedrading genoemd - de voedingsbehoeften zijn niet hetzelfde voor rust-, effector- en geheugen-T-cellen.
Prof. Sarah-Maria Fendt (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie): "Ondanks onze kennis van het T-celmetabolisme in verschillende functionele toestanden, is er weinig bekend over hoe het dynamisch evolueert bij de overgang daartussen. Met single-cell RNA- sequencing, kunnen we nu een globale beschrijving geven van deze dynamische metabolische herbedrading, en deze gebruiken om nog onbekende metabolische afhankelijkheden van T-cellen te definiëren."
Met single-cell RNA-sequencing onderzocht het team van prof. Sarah-Maria Fendt genactiviteit op eencellig niveau. Ze identificeerden hoe verschillende metabolische genen dynamisch evolueren tijdens T-celreacties. Een metabole vereiste voor een effectieve immuunrespons is de expressie van het metabolische eiwit asparaginesynthetase (ASNS).
Metabole ondersteuning voor T-cel fitness
Om te zien of ASNS daadwerkelijk een rol speelt in levende organismen, brachten de onderzoekers het eiwit tot overexpressie in T-cellen van donormuizen. Ontvangende muizen die waren geïnjecteerd met T-cellen met hogere ASNS-expressie waren beter in staat om te reageren op een virale infectie, en ze vertoonden ook een betere antitumorrespons bij het omgaan met melanoom.
Dr. Juan Fernández-García, eerste auteur van de studie: "Het verhogen van de ASNS-expressie in T-cellen verbeterde het vermogen van de muizen om te reageren op een virale infectie en om melanoomtumoren te verwijderen. Dit suggereert dat ASNS een interessant eiwit is om tot overexpressie te komen in CAR-T-cellen voor kankerimmunotherapie. Belangrijk is dat ons werk een wereldwijde hulpbron biedt die door andere onderzoekers kan worden gebruikt om nieuwe metabolische doelen te identificeren om de T-celfitness te verbeteren."
Publicatie
CD8+ T Cell Metabolic Rewiring Defined by scRNA-Seq Identifies a Critical Role of ASNS Expression Dynamics in T Cell Differentiation. Fernández-García et al. Cell Reports 41, 111639, 2022.
