Baanbrekend Onderzoek Biedt een Nieuwe Aanpak ter Verbetering van Neuromusculaire Functie bij Patiënten met de Ziekte van Duchenne
Bevindingen gepubliceerd in The American Journal of Pathology identificeren het enzym GLUD1 als een potentieel therapeutisch doelwit voor spierherstel via metabole herprogrammering, en bieden daarmee perspectief op een behandeling die verder gaat dan alleen symptoombestrijding
Philadelphia, Verenigde Staten, 17 juli 2025 – Nieuw onderzoek heeft het enzym glutamaatdehydrogenase 1 (GLUD1) geïdentificeerd als een nieuw therapeutisch doelwit voor de ziekte van Duchenne (Duchenne Musculaire Dystrofie, DMD). In preklinische muismodellen van DMD toonden onderzoekers aan dat remming van GLUD1 de spierkracht en coördinatie aanzienlijk verbetert. De bevindingen zouden kunnen leiden tot een mogelijke verschuiving van symptoombestrijding naar daadwerkelijk herstel van spierfunctie. De baanbrekende studie, gepubliceerd in The American Journal of Pathology (Elsevier), wijst op een veelbelovende en haalbare behandelroute voor DMD op basis van benutting van spierglutamaat en speelt daarmee in op een belangrijke medische behoefte waarvoor momenteel geen behandeling bestaat.
Spierdystrofie is een verzamelnaam voor een groep genetische spierziekten die leiden tot progressieve spierafbraak. DMD is de meest voorkomende en ernstige vorm van spierdystrofie en treft wereldwijd 1 op de 3.500–5.000 mannelijke pasgeborenen. De onderliggende mutaties in het dystrofine-gen verstoren spiervezels en veroorzaken chronische cycli van spierdegeneratie en -regeneratie. Dit leidt tot ophoping van ontstekingscellen, fibrose en disfunctie van spierprecursorcellen, met uiteindelijk verlies van spiermassa en -functie als gevolg. De huidige therapieën voor DMD richten zich vooral op symptoombestrijding, meestal door middel van glucocorticoïden.
Hoofdonderzoeker prof. Massimiliano Mazzone, PhD, van het Laboratorium voor Tumorontsteking en Angiogenese (VIB-KU Leuven), verklaart: “In een vorige studie toonden we aan dat zowel farmacologische als genetische remming van GLUD1 – een enzym dat L-glutamaat omzet in α-ketoglutaraat en omgekeerd – in macrofagen (een type immuuncel) spierregeneratie en functioneel herstel aanzienlijk bevorderde in modellen van acute schade, ischemie en veroudering. Gezien het gebrek aan een doeltreffend geneesmiddel voor DMD en de beperkte effectiviteit van de huidige therapieën, die vooral gericht zijn op het vertragen van ziekteprogressie en het verbeteren van de levenskwaliteit, waren we erg benieuwd of het remmen van GLUD1 ook nieuwe therapeutische inzichten voor deze ziekte zou kunnen opleveren.”
Onderzoekers onderzochten het therapeutisch potentieel van het beïnvloeden van het glutamaatmetabolisme bij DMD met behulp van de GLUD1-remmer R162. In een preklinisch DMD-muismodel (mdx-muizen) leidde systemische behandeling met R162 tot een significante verbetering van spierkracht en coördinatie.
Mede-hoofdonderzoeker dr. Emanuele Berardi, Laboratorium voor Tumorontsteking en Angiogenese, VIB-KU Leuven, en Tissue Engineering Lab, KU Leuven, legt uit: “Dit functioneel herstel hield verband met verminderde spierschade, verbeterd myogeen potentieel van satellietcellen en herstel van de structuur en functie van de neuromusculaire overgang (neuromusculaire junctie, NMJ). Interessant is dat, hoewel GLUD1-remming in alleen macrofagen leidde tot activatie van satellietcellen, dit niet voldoende was om spierfunctie te herstellen. Dit benadrukt de essentiële, maar niet op zichzelf staande rol van macrofagen bij spierregeneratie. We toonden bovendien aan dat macrofagen nodig zijn om het volledige therapeutische effect van R162 te bewerkstelligen, met name bij de ondersteuning van NMJ-herstructurering.”
Medeonderzoeker dr. Andreia Pereira-Nunes, Laboratorium voor Tumorontsteking en Angiogenese, VIB-KU Leuven, en Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), Braga, Portugal, vult aan: “Op mechanistisch niveau herprogrammeerde R162-behandeling het glutamaatmetabolisme in dystrofische spieren, waardoor de lokale beschikbaarheid van glutamaat toenam. Dit stimuleerde op zijn beurt de morfologische reorganisatie van de NMJ en herstelde het acetylcholinegehalte. Belangrijk is dat de behandeling goed werd verdragen en geen negatieve effecten had op lichaamsgewicht, voedselinname of gedrag.”
Deze studie introduceert een nieuwe, niet-steroïde therapeutische benadering die niet rechtstreeks ingrijpt op het genetisch defect van DMD, maar in plaats daarvan de neuromusculaire functie verbetert via metabole herprogrammering. De dubbele werking van R162 – zowel het verbeteren van de functie van spierprecursorcellen (satellietcellen) als van de neurotransmissie – biedt een veelbelovende en mogelijk vertaalbare aanpak om de uitkomsten voor patiënten te verbeteren, zeker gezien de werkzaamheid en veiligheid die werd aangetoond in dystrofische muizenmodellen.
Medeonderzoeker Ummi Ammarah, doctoraatsstudent aan het Laboratorium voor Tumorontsteking en Angiogenese, VIB-KU Leuven en het Molecular Biotechnology Center, Universiteit van Turijn, Italië, concludeert: “Onze resultaten leveren het eerste bewijs van concept dat metabole geneesmiddelen effectief kunnen worden ingezet voor de behandeling van spierdystrofieën. Dit biedt een nieuwe strategie die het genetisch defect omzeilt en zich richt op het beïnvloeden van functies buiten de spiercel zelf.”
Joran Lauwers
Noot voor redacties
“Pharmacologic Inhibition of Glutamate Dehydrogenase 1 Improves Functional Recovery of Neuromuscular Junctions and Muscle Function in Duchenne Muscular Dystrophy,” door Andreia Pereira-Nunes, Ummi Ammarah, Min Shang, Iris Charatsidou, Himal Sharma, Bruna Pereira Sorroche, Max Nobis, Thibaut Burg, Stijn Verschoren, Frédéric Relaix, Alessio Rotini, Ludo Van Den Bosch, Marcello Delfini, Emanuele Berardi en Massimiliano Mazzone (https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2025.05.003). Deze publicatie verschijnt online vooruitlopend op publicatie in The American Journal of Pathology, volume 195, nummer 8 (augustus 2025), uitgegeven door Elsevier.
Het artikel is publiek toegankelijk via: https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(25)00185-3/fulltext
Geaccrediteerde journalisten kunnen de volledige tekst van het artikel opvragen. Neem hiervoor contact op met Eileen Leahy via +1 732 406 1313 of ajpmedia@elsevier.com om een PDF van het artikel of meer informatie op te vragen. Voor contact met de auteurs van de studie kan u contact opnemen met patienteninfo@vib.be of Joran Lauwers, Media Relations, VIB, via joran.lauwers@vib.be.
Deze studie werd mogelijk gemaakt dankzij financiering van de ERC Consolidator Immunofit-beurs, het FWO onderzoeksproject G011124N, AFM-Téléthon beurs 23117, patiëntenvereniging "KanGO! Fund", "Rondou Fund for Duchenne Research", Duchenne Parent Project Netherlands beurs 22.002, FCT-beurs SFRH/BD/148476/2019, het Key Research and Development Program of Zhejiang Province (2025C02163), FWO-beurzen 11PRZ24N en 1SH4S24N, en een FWO senior postdoctorale beurs 12AIK24N.
Over The American Journal of Pathology
The American Journal of Pathology, het officiële tijdschrift van de American Society for Investigative Pathology en uitgegeven door Elsevier, richt zich op hoogwaardig origineel onderzoek, reviews en commentaren met betrekking tot de moleculaire en cellulaire basis van ziekten. De redactie accepteert zowel basis als translationeel en klinisch onderzoek dat zich richt op mechanismen van pathogenese of een basis biedt voor toekomstig onderzoek. Daarbij gaat bijzondere aandacht uit naar studies van menselijke ziekten en relevante experimentele modellen. ajp.amjpathol.org
Over Elsevier
Elsevier is wereldwijd toonaangevend in geavanceerde informatie en besluitvormingsondersteuning. Al meer dan een eeuw helpt Elsevier de vooruitgang van wetenschap en gezondheidszorg te bevorderen. Wij ondersteunen onderzoekers, artsen, verpleegkundigen, toekomstige zorgprofessionals en docenten in meer dan 170 landen met betrouwbare, op bewijs gebaseerde informatie en innovatieve AI-oplossingen. We streven naar inclusie en duurzaamheid en verankeren deze waarden in onze producten en bedrijfscultuur. De Elsevier Foundation ondersteunt wereldwijd initiatieven op het gebied van onderzoek en gezondheid.
Elsevier maakt deel uit van RELX, een wereldwijde aanbieder van op informatie gebaseerde analyses en besluitvormingsinstrumenten voor professionele en zakelijke klanten. Bezoek www.elsevier.com of volg @ElsevierConnect op sociale media.
