Baanbrekende nieuwe behandeling leidt tot beter herstel na hersentrauma bij muizen

26 mei 2022

Kort & bondig:

Onderzoekers uit Leuven en uit het Verenigd Koninkrijk publiceren vandaag nieuwe resultaten over een therapeutische piste waarbij het immuunsysteem wordt ingezet om hersenbeschadiging te voorkomen. De samenwerking tussen professor Adrian Liston (voorheen VIB en KU Leuven en sinds enkele jaren verbonden aan het Babraham Institute in het VK) en professor Matthew Holt (verbonden aan VIB, KU Leuven en de i3S-Universiteit van Porto) leidde tot een systeem om in de hersenen het aantal gespecialiseerde ontstekingsremmende immuuncellen op te voeren om op die manier hersenontsteking en -beschadiging te beperken. De aanpak bleek alvast in muismodellen tot minder hersenschade te leiden na hersenletsel, beroerte of bij multiple sclerose. Het onderzoek wordt vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Nature Immunology. 

Traumatisch hersenletsel, zoals veroorzaakt na een auto-ongeval of een val, is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak. Het kan langdurige en ernstige gevolgen hebben voor mensen die het overleven, onder de vorm van cognitieve problemen en zelfs dementie. Een belangrijke oorzaak van deze cognitieve stoornissen is de ontstekingsreactie op het letsel. Hierbij veroorzaakt zwelling van de hersenen permanente schade. Terwijl ontsteking in andere delen van het lichaam kan worden aangepakt met geneesmiddelen, is dit in de hersenen heel moeilijk door de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière, die voorkomt dat gewone ontstekingsremmende moleculen op de plaats van het (hersen)trauma kunnen komen. ​ 

Prof. Liston: "Ons lichaam heeft zijn eigen ontstekingsremmende respons: regulatoire T-cellen zijn in staat om ontstekingen waar te nemen en een cocktail van natuurlijke ontstekingsremmers te produceren. Helaas zijn er maar heel weinig van deze regulerende T-cellen in de hersenen. Wij probeerden een nieuw therapeutisch middel te ontwikkelen om de hoeveelheid regulerende T-cellen in de hersenen te vergroten. Indien er voldoende regulatoire T-cellen zijn, zo redeneerden we, zouden ze de ontsteking na een letsel kunnen beheersen en de schade beperken." 

Het onderzoeksteam ontdekte dat het aantal regulerende T-cellen in de hersenen laag was door een beperkte aanvoer van het cruciale overlevingsmolecuul interleukine 2, ook bekend als IL2. Het niveau van IL2 is laag in de hersenen vergeleken met de rest van het lichaam omdat het niet doorheen de bloed-hersenbarrière kan. ​ 

Samen bedacht het team een nieuwe therapeutische aanpak waardoor meer IL2 kan worden aangemaakt door hersencellen. De onderzoekers gebruikten een "gene delivery"-systeem op basis van een virale vector: dit systeem kan daadwerkelijk een intacte bloed-hersenbarrière passeren en het DNA afleveren dat de hersenen nodig hebben om meer IL2 aan te maken. ​ 

Prof. Holt: "Jarenlang leek de bloed-hersenbarrière een onoverkomelijke hindernis voor de efficiënte toediening van biologische geneesmiddelen in de hersenen. Ons werk, waarbij we gebruik maken van de nieuwste virale vectortechnologie, bewijst dat dit niet langer het geval is; het is zelfs mogelijk dat de bloed-hersenbarrière onder bepaalde omstandigheden therapeutisch gunstig kan zijn, omdat ze – eenmaal op hun bestemming – het 'lekken' van geneesmiddelen naar de rest van het lichaam verhindert." 

Dankzij hun aanpak waren de onderzoekers in staat de niveaus van de overlevingsmolecule IL2 in de hersenen op te voeren tot dezelfde niveaus als in het bloed. Hierdoor kon het aantal regulerende T-cellen zich in de hersenen opbouwen, tot 10 maal hoger dan normaal. Om de doeltreffendheid van de behandeling te testen in muizen. Wat bleek? Muizen met meer IL2 hadden inderdaad minder hersenschade na een letsel en presteerden ook beter in cognitieve tests. ​ 

Dr. Lidia Yshii, van het team aan KU Leuven, legt uit: "Toen we de hersenen van de muizen zagen na het eerste experiment, was dit een echt 'eureka-moment' - we zagen meteen dat de behandeling het letsel had verkleind." ​ 

De onderzoekers testten ook de doeltreffendheid van hun aanpak in experimentele muismodellen voor multiple sclerose en beroerte—met succes. In een vervolgstudie, die nog aan peer review wordt onderworpen en dus nog niet gepubliceerd is, toont het onderzoeksteam ook aan dat de behandeling doeltreffend was om cognitieve achteruitgang bij ouder wordende muizen te voorkomen. ​ 

“Ook al is het aantal regulerende T-cellen in de hersencellen heel lag, toch zijn ze een krachtig immunosupprimerend middel dat wij hebben ingezet om de ontsteking die door hersenschade werd geïnduceerd te beperken. En dit zonder de hersenen te beschadigen”, zegt Dr. Emanuela Pasciuto, eerste auteur van de studie.

"Door de immuunrespons in de hersenen te begrijpen en erop in te spelen, waren we in staat een gen-toedieningssysteem voor IL-2 te ontwikkelen als een potentiële behandeling voor neuro-inflammatie. Met tientallen miljoenen mensen die er elk jaar mee te maken krijgen en met bovendien weinig beschikbare behandelingsmogelijkheden, biedt onze nieuwe aanpak reële mogelijkheden om mensen in nood te helpen. We hopen dat dit systeem binnenkort aan klinische proeven zal worden onderworpen, die essentieel zullen zijn om te testen of de behandeling ook bij patiënten werkt," aldus Prof. Liston. 

Dr. Ed Needham, een neuroloog in het Addenbrooke's Hospital in het VK die geen deel uitmaakte van de studie, gaf commentaar op de klinische relevantie van deze resultaten: "Er is een dringende klinische noodzaak om behandelingen te ontwikkelen die secundair letsel kunnen voorkomen dat optreedt na een traumatisch hersenletsel. Belangrijk is dat deze behandelingen veilig zijn voor gebruik bij kritisch zieke patiënten die een hoog risico lopen op levensbedreigende infecties. De huidige ontstekingsremmende geneesmiddelen werken in op het gehele immuunsysteem en kunnen daardoor de gevoeligheid van patiënten voor dergelijke infecties vergroten. Wat deze studie zo interessant maakt is dat de behandeling niet alleen met succes de door ontsteking veroorzaakte hersenschade kan verminderen, maar dat zij dit kan doen zonder de rest van het immuunsysteem van het lichaam aan te tasten, waardoor de natuurlijke afweer die nodig is om kritieke ziekte te overleven, behouden blijft." 

Financiering onderzoek

Dit onderzoek werd voornamelijk gefinancierd door de European Research Council (ERC), met bijkomende financiering door het Fonds voor Wetenschappelijke Onderzoek - Vlaanderen (FWO), the Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), Stichting Alzheimer Onderzoek (ZAO-FRA) en VIB.

Patiëntenvragen

Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: [email protected].

Publicatie 

Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation
​Yshii, L, Pasciuto, E, Bielefeld, P, et al. Nat Immunology