Eerste volledige blauwdruk van piepkleine wetenschapsheld

Een klein maar heel bijzonder vliegje

Fruitvliegen spelen al sinds het begin van de vorige eeuw een hoofdrol in het biologisch onderzoek. Toen ontdekte Thomas Hunt Morgan aan de hand van deze piepkleine insecten dat genen zich op chromosomen bevinden, en legde daarmee voor het eerste het basismechanisme van erfelijkheid bloot. Heel wat wetenschappers volgden in Morgan's voetsporen en verschillende onder hen wonnen zelfs de Nobelprijs voor hun baanbrekende ontdekkingen in dit klein maar bijzonder vliegje.

Ondanks hun grootte lijken fruitvliegen meer op de mens dan je zou denken. Ongeveer twee op drie van de ongeveer 14.000 coderende genen in het genoom van de vlieg heeft een menselijke tegenhanger. Naast belangrijke inzichten in de basiswerking van biologische mechanismen zoals genetica en ontwikkelingsbiologie, speelden fruitvliegen ook een belangrijke rol bij de ontwikkeling van behandelingen voor bijvoorbeeld kanker, immuunziekten en diabetes.

De single-cell revolutie

Met de komst van single cell technologie kunnen wetenschappers biologische weefsels met een ongekende resolutie bestuderen. Het laat hen namelijk toe om de expressie van alle genen in duizenden afzonderlijke cellen tegelijkertijd te meten. Dit soort verfijnde inzichten helpen onderzoekers om te begrijpen hoe bepaalde cellen verschillen van en interageren met hun naburige cellen, en hoe ze in het weefsel worden gevormd en functioneren.

Aangezien de fruitvlieg nog steeds super populair is in het biomedisch onderzoek - klein en gemakkelijk te kweken – zorgt het single cell onderzoek ook hier voor een revolutie.

"Verschillende onderzoeksgroepen over de hele wereld, waaronder wij zelf, hebben intussen individuele cellen onderzocht voor verschillende fruitvliegweefsels en in verschillende ontwikkelingsstadia," zegt Stein Aerts, groepsleider aan VIB en professor aan KU Leuven. "Het probleem is dat deze gegevens afkomstig zijn uit verschillende laboratoria die elk hun eigen protocol gebruikten, wat het moeilijk maakt om de resultaten tussen cellen en weefsels systematisch te gaan vergelijken."

Stein Aerts is een van de oprichters van het Fly Cell Atlas consortium, dat organisch groeide na een eerste meeting van heel wat fruitvliegspecialisten in Leuven in Dec 2017. Wat begon als een wild plan is nu werkelijkheid geworden: na vier jaar, vele vergaderingen en nog meer hard werk presenteert het consortium nu de eerste volledige Fly Cell Atlas in het gerenommeerde vakblad Science.

Wereldwijde samenwerking

"Dit was een echt titanenwerk," zegt Liqun Luo van Stanford, die samen met Aerts en drie andere internationale toppers de leiding had over het hele project: Stephen Quake, van Stanford en de Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub) in de VS; Bart Deplancke van EPFL in Zwitserland; en Norbert Perrimon van Harvard, ook in de VS. "Bij het hele consortium waren niet minder dan 158 onderzoekers uit 40 verschillende laboratoria over de hele wereld betrokken. CZ Biohub ondersteunde ons project zowel technisch als financieel."

Twee jonge onderzoekers aan weerszijden van de Atlantische Oceaan coördineerden de verzameling en verwerking van alle gegevens: Jasper Janssens, een bijna afgestudeerde doctoraatsstudent in het labo van Aerts aan VIB en KU Leuven, en Hongjie Li, nu assistent-professor aan Baylor College of Medicine maar tot voor kort onderzoeker in Luo's lab in Stanford.

Hongjie Li: "We wilden een volledige celatlas maken voor de volwassen fruitvlieg. Op deze manier zouden we in staat zijn om een uitgebreide categorisering van celtypes te verkrijgen, waarbij we onze nieuw data vergeleken met bestaande kennis en er ook heel wat nieuwe vergaarden. Verder konden we nu voor het eerst systematisch expressie van genen vergelijken tussen mannetjes- en vrouwtjesvliegen over het gehele organisme, waarbij we interessante verschillen ontdekten in de nieren van de vlieg.”

Het team volgde twee complementaire strategieën om hun doel te bereiken, voegt Jasper Janssens toe: "We hebben metingen uitgevoerd op elk individueel orgaan zodat we wisten welke resultaten van welk weefsel afkomstig waren, maar daarnaast hebben we ook het hele hoofd en lichaam gebruikt om er zeker van te zijn dat we geen enkele cel zouden missen."

Het resultaat is Tabula Drosophilae - genoemd naar Drosophila melanogaster, de Latijnse naam van de fruitvlieg. De dataset bevat meer dan 580.000 cellen, terug te brengen tot meer dan 250 verschillende celtypes. "Veel van deze celtypes zijn voor het eerst gekarakteriseerd in onze studie," aldus Janssens. “Daarnaast zijn er ook nog veel onbekende celtypes, die de basis gaan vormen voor toekomstige studies.”

Stephen Quake (Stanford & CZ Biohub)Jasper Janssens (VIB-KU Leuven)Norbert Perrimon (Harvard University)

Stein Aerts (VIB-KU Leuven)Liqun Luo (Stanford University)Bart Deplancke (EPFL)Hongjie Li (Baylor College of Medicine)

In dienst van het onderzoek én de geneeskunde

"Het is echt bijzonder inspirerend hoe onderzoekers over biologische, technologische en computationele grenzen heen samen hebben gewerkt om deze enorme dataset te genereren en alle celtypes in kaart te brengen,” zegt Bart Deplancke. “Een monnikenwerk, maar het resultaat mag er zijn: het is misschien wel de meest gecureerde celatlas die vandaag bestaat."

"Onze Fly Cell Atlas zal als referentie dienen voor allerlei genetische studies," zegt Norbert Perrimon. "Ze zal niet alleen nuttig zijn voor iedereen die biologische processen in fruitvliegen bestudeert, maar ook voor het modelleren van menselijke ziekten op het niveau van het hele organisme met celtype-resolutie."

Het consortium maakte alle gegevens gratis online beschikbaar voor verder gebruik en analyse.

"Ik ben zo blij dat de CZ Biohub heeft kunnen bijdragen aan deze onschatbare bron van data, en dat ze ook beschikbaar wordt gesteld aan wetenschappers over de hele wereld. Dit toont nog eens hoe belangrijk samenwerking en het beschikbaar stellen van resultaten is om wetenschappelijke vooruitgang te boeken,” zegt Stephen Quake. “En natuurlijk dat de fruitvlieg hierin nog steeds een voortrekkersrol speelt.”

Publicatie

Fly Cell Atlas: A single-nucleus transcriptomic atlas of the adult fruit fly
​Li, Janssens, et al. Science 2022