Endotheel TRAIL versterken beschermt tegen kanker uitzaaiingen
TRAIL eiwitten fungeren als poortwachters voor de integriteit van de vasculaire barrière en blokkeren de toegang van kankercellen tot uitgezaaide locaties
23 maart 2023
Leuven, 23 maart 2023 – Onderzoekers van het labo van prof. Max Mazzone (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie) hebben ontdekt dat de familie van TRAILeiwitten in het endotheel (de binnenlaag van onze bloedvaten) een rol speelt bij metastase. Bovendien toonden de onderzoekers aan dat het blokkeren van TRAIL-receptor DR5 in endotheelcellen en het bevorderen van exogene expressie van TRAIL via mRNA-technologie kan beschermen tegen uitzaaiingen van borstkanker. De ontdekking is een belangrijke stap in de richting van de toekomstige ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen om uitzaaiingen van kanker te voorkomen.
Ondanks talrijke successen in de behandeling van kanker, met name gelokaliseerde solide tumoren, blijft metastase de achilleshiel van kankertherapie en de belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten. De mechanismen achter metastase blijven een onderzoeksgebied van groot belang. Endotheelcellen (EC) zijn betrokken bij de verspreiding van kankercellen naar de metastatische plaatsen. Hoewel veel onderzoekers zich hebben gericht op angiogenese en EC-interacties op de plaats van de primaire tumor, blijft het samenspel tussen kankercellen en EC's in de pre-metastatische niche ongrijpbaar.
Prof. Max Mazzone, VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: “Wat we tot nu toe wisten, was dat een eiwit genaamd TRAIL, dat deel uitmaakt van het arsenaal van ons immuunsysteem, het ontstaan en uitzaaien van tumoren kan beperken. Tot nu toe is het echter niemand gelukt om de TRAIL-familie van eiwitten te gebruiken in de strijd tegen kanker. Het was niet bekend hoe TRAIL de micro-omgeving van de tumor beïnvloedde tijdens metastase. Dat is wat we probeerden te achterhalen.”
Op het TRAIL van metastase
TRAIL – tumornecrosefactor-gerelateerd apoptose-inducerend ligand – bleek interessanter dan verwacht. Het team ontdekte dat knoeien met endotheliale TRAIL de integriteit van de vasculaire barrière in gevaar bracht, de rekrutering van ontstekingscellen bevorderde, en het uitzaaien van kankercellen bevorderde.
Carla Riera Domingo, eerste auteur van de studie, VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: “Tot onze verbazing ontdekten we dat volwassen rustende endotheelcellen onverwacht hoge niveaus van TRAIL en zijn receptor DR5 tot expressie brachten, waardoor ze intern met elkaar konden interageren in de cel. We hebben aangetoond dat een dergelijke interactie nodig is om DR5-signalering te blokkeren in plaats van te activeren, waardoor EC-overleving wordt gewaarborgd, EC-kleverigheid wordt verminderd, en uiteindelijk wordt gezorgd voor een strakke en stabiele barrière. Wanneer TRAIL echter afwezig is, wordt DR5-signalering ontketend, waardoor de integriteit van de vasculaire barrière wordt aangetast en uiteindelijk metastase mogelijk wordt.”
Het team ontrafelde ook twee mogelijke mechanismen die de beschermende functie van endotheliale TRAIL in de context van kankerverspreiding kunnen tegengaan. Ze ontdekten dat van tumoren afgeleide signalen TRAIL kunnen dempen en dat lokreceptoren DcR1 en DcR2 het kunnen insluiten en remmen. Dit is een belangrijke bevinding omdat het beschrijft hoe tumoren bijdragen aan het overrulen van de beschermende functie van TRAIL en het mogelijk maken van metastase.
TRAILS van nieuwe therapiestrategieën
Nadat ze hadden ontdekt hoe TRAIL, of liever de afwezigheid van TRAIL, een essentiële rol speelt bij de verspreiding van kankercellen door de vasculaire barrière, ging het team op zoek naar strategieën om dit mechanisme te omzeilen en uitzaaiingen te voorkomen. In een preklinisch muismodel toonde het team aan dat het blokkeren van TRAIL-receptoren of het bevorderen van exogene expressie van TRAIL via mRNA-afgifte door op endotheel gerichte lipidenanodeeltjes kan beschermen tegen metastase.
Carla Riera Domingo: “Onze experimenten bevestigden onze hypothese dat het bevorderen van TRAIL-expressie in het endotheel de vasculaire barrière zou kunnen versterken en metastase zou kunnen blokkeren. Een belangrijke ontdekking, omdat het niet alleen ons begrip bevordert van wat uitzaaiing bij kankerpatiënten mogelijk maakt, maar ook aanleiding geeft tot het verkennen van nieuwe strategieën om het proces tegen te gaan. Dat kan in de toekomst leiden tot betere behandelmogelijkheden voor kankerpatiënten.”
Dit onderzoek werd gefinancierd door FWO, ERC en het VIB TechWatch-team.
Publicatie
Breast tumors interfere with endothelial TRAIL at the pre-metastatic niche to promote cancer cell seeding. Riera-Domingo et al. Science Advances, 2023.
Vragen van patiënten
Een doorbraak in onderzoek is niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De realisaties van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen van nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject duurt nog jaren. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we je vragen in je verslag of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt: patienteninfo@vib.be. Via dit adres kan iedereen rechtstreeks met VIB terecht met vragen over dit en ander medisch gericht onderzoek.
Over het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie
Kanker heeft vele oorzaken. Vaak is het een combinatie van levensstijl, omgevingsfactoren en genetische variatie. We moeten kanker op veel fronten bestrijden en dat kan alleen met behulp van kennis. De onderzoekers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie ontrafelen nieuwe mechanismen om zowel specifieke diagnostische methodes als behandelingen te ontwikkelen.
Over VIB
De kernmissie van VIB is het genereren van disruptieve inzichten in de moleculaire onderbouwing van het leven en deze actief te vertalen naar impactvolle innovaties voor patiënten en de samenleving. VIB is een onafhankelijk onderzoeksinstituut waar zo'n 1.800 topwetenschappers uit binnen- en buitenland baanbrekend basisonderzoek uitvoeren. Als zodanig verleggen ze de grenzen van wat we weten over moleculaire mechanismen en hoe ze heersen over levende organismen zoals mensen, dieren, planten en micro-organismen. Gebaseerd op een nauwe samenwerking met vijf Vlaamse universiteiten – Universiteit Gent, KU Leuven, Universiteit Antwerpen, Vrije Universiteit Brussel en Universiteit Hasselt – en ondersteund door een solide financieringsprogramma, verenigt VIB de expertise van al zijn medewerkers en onderzoeksgroepen in één instituut. VIB's activiteiten op het gebied van technologieoverdracht vertalen onderzoeksresultaten in concrete voordelen voor de samenleving, zoals nieuwe diagnostica en therapieën en landbouwinnovaties. Deze toepassingen worden vaak ontwikkeld door jonge start-ups van VIB of via samenwerkingen met andere bedrijven. Dit leidt ook tot extra werkgelegenheid en overbrugt de kloof tussen wetenschappelijk onderzoek en ondernemerschap. VIB neemt ook actief deel aan het publieke debat over biotechnologie door een breed scala aan op wetenschap gebaseerde informatie te ontwikkelen en te verspreiden.
Meer info op www.vib.be.
