Het verzadigingssignaal ontcijferen
Onderzoek onthult hoe leptine en zijn receptor samenwerken om hongersignalen te reguleren
24 maart 2023
Het hormoon leptine signaleert onze hersenen dat we verzadigd zijn en kunnen stoppen met eten. Om dat signaal door te geven, moet leptine binden aan een receptor op de cellen die de boodschap moeten ontvangen. Onderzoekers van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek, in samenwerking met collega's van de Universiteit van Osnabruck (Duitsland) en het Belgische biotechnologiebedrijf PUXANO, hebben nu onthuld hoe leptine en samenwerkt met zijn specifieke receptor. Hun onderzoekverschijnt in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Nature Structural & Molecular Biology en kan leiden tot nieuwe benaderingen bij de behandeling van obesitas, een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van diabetes en hart- en vaatziekten.
Het verzadigingshormoon
In 1994 ontdekte de Amerikaanse wetenschapper Jeffrey Friedman het hormoon leptine. Hij wilde begrijpen waarom sommige lab-muizen niet konden stoppen met eten. Uiteindelijk richtte hij zich op leptine, nu ook bekend als het verzadigingshormoon, dat het lichaamsgewicht reguleert en betrokken is bij andere biologische processen zoals bijvoorbeeld immuniteit, vruchtbaarheid en kanker.
Leptine wordt aangemaakt door witte vetcellen en cellen in het maag-slijmvlies. Als de leptine niveaus hoog zijn, krijgen onze hersenen het signaal dat onze energiereserves voldoende zijn en dat we niet hoeven te eten. Met andere woorden, we voelen ons vol. Dat 'ik ben vol'-signaal wordt doorgegeven door leptine wanneer dit bindt aan de leptine-receptor (LEP-R) op het oppervlak van hersencellen in de hypothalamus en een leptine:LEP-R-assemblage vormt.
Dr. Kenneth Verstraete, die het onderzoek leidde met prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek): "De receptor voor leptine heeft zes verschillende vormen met verschillende activiteitsniveaus. De langste vorm van de receptor kan signalen naar de hersenen doorsturen die de energiebalans en voedselinname reguleren. De moleculaire organisatie van de leptine:LEP-R-assemblage heeft ons volledig verrast! Deze wordt opgebouwd door drie leptinemoleculen die drie receptormoleculen verbinden, wat belangrijke nieuwe inzichten biedt om te begrijpen hoe leptine werkt."
Visualisatie van het leptine-LEP-R-receptorcomplex
De onderzoekers gebruikten X-stralenkristallografie en cryo-elektronenmicroscopie om de 3D-structuur van de leptine-LEP-R-assemblages te bepalen tot een bijna atomaire resolutie, in combinatie met geavanceerde microscopie-experimenten die toelieten dergelijke complexen te traceren op levende cellen. Zo'n innovatieve combinatie van methoden was cruciaal voor het succes van het project. De onderzoekers ontdekten dat leptine een uniek type receptorassemblage induceert en structurele veranderingen ondergaat die de binding aan LEP-R mogelijk maken.
Dr. Alexandra Tsirigotaki, eerste auteur van de studie: "We weten dat specifieke mutaties in leptine en de leptine-receptor geassocieerd zijn met ernstige obesitas. Onze bevindingen verklaren nu dergelijke klinisch belangrijke mutaties en zullen een belangrijke bron zijn voor de wetenschappers die leptinesignalisatie bestuderen in fundamentele en klinische kringen."
Dit nieuwe begrip van hoe leptine interageert met zijn receptoren aan het celoppervlak heeft belangrijke implicaties voor het begrijpen van hoe het hormoon in het lichaam werkt.
Prof. Savvas Savvides: "Ons werk zal helpen om twee decennia van onderzoek naar de rol van leptine in fysiologie en ziekte te consolideren en zal de ontwikkeling van behandelingen voor leptinedisfunctie en de creatie van nieuwe varianten van leptine met verbeterde eigenschappen katalyseren."
Publicatie
Mechanism of receptor assembly via the pleiotropic adipokine Leptin. Tsirigotaki et al. Nature Structural & Molecular Biology, 2023.
