Hoe geeft autofagie het lymfestelsel vorm?

Hoe geeft autofagie het lymfestelsel vorm?

Ons lymfestelsel maakt deel uit van onze bloedsomloop en vervoert 'lymfe' door ons lichaam. Dit proces is cruciaal om de interne vloeistofniveaus op peil te houden, immuuncellen naar hun locatie te transporteren, en voor vetabsorptie. Nieuw werk van het team van Prof. Patrizia Agostinis (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie en het Department Cellulaire en Moleculaire Geneeskunde van de KU Leuven) laat zien hoe autofagie ons lymfestelsel vormt. Hun resultaten verschijnen in het tijdschrift Nature Communications.

Feiten over het lymfestelsel 

  • Begint zich te ontwikkelen rond de vijfde week van de embryonale ontwikkeling 
  • Bij volwassenen kunnen problemen met de lymfevaten leiden tot het ophouden van vocht, wat zich uit in lymfoedeem en verminderde wondgenezing 
  • De overmatige vorming van nieuwe lymfevaten (lymfangiogenese genaamd) kan de verspreiding van kanker bevorderen 
  • De lymfeklieren in ons lichaam dienen als slagvelden voor ons immuunsysteem om gifstoffen, afvalstoffen, en ziekteverwekkers te verwijderen 
  • Een toenemend aantal ziekten bij de mens wordt in verband gebracht met problemen binnen lymfestelsel 

Het belang van autofagie 

Autofagie (letterlijk 'zichzelf opeten') is het belangrijkste mechanisme om beschadigde of oude celmaterialen kwijt te raken door ze naar de lysosomen te brengen. Deze lysosomen zijn structuren in de cel waarin beschadigde celcomponenten worden afgebroken en hergebruikt als energiebron. Dit is goed voor ons omdat het ons lichaam helpt om beschadigde celcomponenten en ziekteverwekkers kwijt te raken. Autofagie zorgt ervoor dat al onze cellen en weefsels goed functioneren, vooral wanneer voedingsstoffen schaars zijn. 

Het team van Prof. Patrizia Agostinis (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie en het Departement Cellulaire en Moleculaire Geneeskunde aan de KU Leuven) toont nu aan dat autofagie ook essentieel is voor het lymfestelsel. Met behulp van zowel menselijke cellijnen als laboratoriummuizen laten de onderzoekers zien dat autofagie cruciaal is voor de groei van de lymfevaten als reactie op ontstekingen. Het verlies van de capaciteit voor autofagie in de lymfevaten schaadt hun vermogen om te reageren op groeistimulerende factoren. 

Vetzuren en mitochondriën 

Agostinis: “Het was duidelijk dat autofagie een groot effect had op wondgenezing en ontsteking, maar we wilden ontdekken hoe dit gebeurde. Omdat lymfevaten gespecialiseerd zijn in het opnemen en verplaatsen van vetzuren, en ze vet ‘eten’ als voedingsstoffen voor hun groei, daar zijn we begonnen." 

Het was een goede ingeving. 

Het team ontdekte dat autofagie in de lymfatische endotheelcellen - de bouwstenen van de lymfevaten - de afbraak en recycling van specifieke blaasjes, lipid droplets genaamd, regelt. In deze droplets worden vetten in de cel opgeslagen voordat ze kunnen worden gebruikt als voedingsstoffen in het metabolisme. Een selectief autofagieproces - lipofagie - snijdt vervolgens deze blaasjes in stukken en maakt de voedingsstoffen vrij voor de krachtcentrales van onze cellen, de mitochondriën. Eenmaal afgeleverd aan de mitochondriën, worden de vetzuren gebruikt om energie te produceren en nog veel meer. 

Het netwerk van mitochondriën (blauw) met lipid droplets (purper) van een lymfatische endotheelcel  (Meçe, Houbaert, et al. Nature Communications 2022)
Het netwerk van mitochondriën (blauw) met lipid droplets (purper) van een lymfatische endotheelcel ​ (Meçe, Houbaert, et al. Nature Communications 2022)

Het gebruik van deze voedingsstoffen door de mitochondriën genereert ook moleculen die de celkern de opdracht geven om de expressieniveaus van VEGFR3 op peil te houden. Dit is een cruciale receptor die, na stimulatie door het eiwit VEGF-C, de lymfevaten vertelt te prolifereren en migreren om nieuwe bloedvaten te vormen. Als autofagie in de lymfatische endotheelcellen niet werkt, bereiken de vetzuren de mitochondriën niet. Resultaat? De lymfevaten kunnen hun vette maaltijd niet eten en groeien niet als reactie op een traumatisch letsel. 

Dr. Odeta Meçe, co-eerste auteur van de studie: "We laten ook zien dat als we muizen acetaat geven, een vetzuurvoorloper die de mitochondriën direct kunnen gebruiken, de groei van lymfevaten herstelt - zelfs wanneer autofagie niet goed functioneert." 

Diede Houbaert, doctoraatsstudent en co-eerste auteur, voegt toe: "Onze bevindingen benadrukken verder het essentiële verband tussen het vetzuurmetabolisme van mitochondriën en de groei van lymfevaten dat onlangs werd benadrukt door de groep van Prof. Peter Carmeliet." 

Agostinis “Het verband tussen autofagie en lymfevaten is intrigerend, ook gezien het feit dat een vetrijk, koolhydraatarm ketogeen dieet en lichaamsbeweging lymfoedeem verlichten door de vorming van lymfevaten te stimuleren, en beide zijn bekende stimulatoren van autofagie. Toekomstige studies zijn nodig om beter te begrijpen of en hoe farmacologisch ingrijpen op autofagie disfunctionele lymfevaten in lymfoedeem en andere kritieke ziektetoestanden zou kunnen normaliseren." 

 

Lipid Droplets Degradation by Autophagy Connects Mitochondria Metabolism to PROX1-driven Expression of Lymphatic Genes and Lymphangiogenesis 

Meçe, Houbaert, et al. Nature Communications 2022 

 

Patiëntenvragen? 

Dit werk is gebaseerd op laboratoriumexperimenten en heeft geen onmiddellijke implicaties voor de huidige behandeling van patiënten. Het duurt jaren om deze wetenschappelijke doorbraken te ontwikkelen tot een nieuwe therapie of diagnose. Als je hier vragen over hebt, stuur dan een e-mail naar [email protected]

 

Gunnar De Winter
Gunnar De Winter Science communication specialist, VIB

 

Over VIB Pressroom

VIB Pressroom
Rijvisschestraat 120
9052 Zwijnaarde