Immunotherapie verfijnen: een verhaal over verschillende celtypes

Kiekeboe 

De vele cellen van ons immuunsysteem patrouilleren constant in ons lichaam om indringers een stap voor te zijn, maar soms komt het gevaar van binnenuit. Dit is wat er gebeurt bij kanker. De lichaamseigen cellen komen in opstand en vormen tumoren. Een van de trucs die kankercellen gebruiken, is zich te verbergen voor het immuunsysteem.

Immunotherapie is de benadering waarbij we ons immuunsysteem leren deze stiekeme cellen te herkennen en te verzorgen. Agonistische CD40-therapie is een immunotherapiebenadering waarbij we het molecuul CD40 activeren op dendritische cellen - cellen die deel uitmaken van ons immuunsysteem. Deze CD40 vertelt op zijn beurt de dendritische cellen om een rode vlag voor het immuunsysteem op te heffen: ‘tumor hier’.

Prof. Damya Laoui (VIB Center voor Inflammatieonderzoek, VUB): “CD40 is een opkomend doelwit voor kankerimmunotherapie en verschillende bedrijven onderzoeken het gebruik van CD40-agonisten als nieuwe behandelingsoptie bij kanker. Maar slechts een fractie van de patiënten vertoont een gedeeltelijke respons op CD40 bij gebruik als monotherapie. We onderzochten het resistentiemechanisme en stellen een nieuwe combinatietherapie voor die de tumorgroei bij resistente tumoren zou kunnen verminderen.”

De vlag hijsen

De cellen die de rode vlag in tumoren hijsen voor de soldaten van het immuunsysteem (CD8+T-cellen) zijn type 1 conventionele dendritische cellen of cDC1. Met behulp van een muismodel voor kanker laat het team van prof. Damya Laoui nu echter zien dat een ander type dendritische cel, cDC2, dit ook kan tijdens agonistische CD40-therapie. Toen de onderzoekers de cDC1-cellen uitschakelden, konden hun cDC2-collega’s de taak overnemen en de CD8+ T-celsoldaten een signaal geven om de kankercellen te doden.

Maar dat verklaart niet waarom sommige tumoren resistent blijven tegen agonistische CD40-therapie. De onderzoekers laten zien dat hier nog een ander type afweercel een rol speelt. Tumor-geassocieerde macrofagen, kortweg TAM's, zijn immuuncellen die in de micro-omgeving van de tumor blijven hangen. Dat klinkt goed, maar het is eigenlijk slecht nieuws. TAM's kunnen lokale ontstekingen veroorzaken, wat de groei van kanker kan bevorderen. Deze nieuwe studie stelt vast dat TAM's ook de werking van de cDC's kunnen onderdrukken. De cellen kunnen nog steeds de rode vlag opsteken, maar TAM's voorkomen dat de T-cel-soldaten hun werk doen.Bovendien vonden de wetenschappers een manier om onzichtbare tumoren vatbaar te maken voor de therapie. Sommige kankercellen blijven ‘onzichtbaar’ voor de dendritische cellen. Gelukkig kan chemotherapie kankerceldood induceren, waardoor moleculen vrijkomen die de kanker weer zichtbaar maken voor de dendritische cellen. Toen de onderzoeker de TAM's uitputte en de tumoren met chemotherapie behandelde, was de daaropvolgende agonistische CD40-therapie succesvoller en had het langdurigere effecten.

Aleksandar Murgaski, promovendus in het team van Laoui en eerste auteur: “Als individuen verschillen we allemaal van elkaar, en de manier waarop ik op een incident reageer, is misschien niet hetzelfde als jij. We moeten tumoren ook als individuen zien en beseffen dat één enkele therapie nooit in elke tumor hetzelfde effect zal hebben. Door de 'persoonlijkheid' van individuele tumoren te begrijpen, kunnen we combinatietherapieën voorschrijven die tumoren naar persoonlijkheden sturen waar kankercellen de cDC's vlaggen kunnen geven en TAM's de vlaggen omhoog houden. We geloven dat ons werk bijdraagt aan een groeiend aantal onderzoeken dat aantoont hoe belangrijk het is om de eigenschappen van individuele tumoren te begrijpen en deze te verfijnen voor optimale therapeutische effecten."

Dit werk werd gedaan in muizen. Het is slechts de eerste stap in de richting van menselijke toepassing, maar het kan helpen om een grote hindernis in de huidige vormen van immunotherapie te overwinnen en de weg te banen naar een toekomst waarin alle kankerpatiënten de optimale therapie krijgen voor hun unieke situatie.

Publicatie

Efficacy of CD40 agonists is mediated by distinct cDC subsets and subverted by suppressive macrophages.

Murgaski et al. Cancer research 2022.

Financiering

Dit werk werd gefinancierd door FWO, Kom op Tegen Kanker, Stichting tegen kanker en Vrije Universiteit Brussel.