Innovatieve mix van mRNA in nanodeeltjes vergroot potentieel mRNA-immunotherapie 

Brussel, 9 December 2024 – Therapeutische mRNA's zijn beloftevol als veelzijdig en nauwkeurig hulpmiddel tegen kanker en verschillende andere ziekten. Maar naakt mRNA is kwetsbaar, en dit beperkt de doeltreffendheid van deze nieuwe therapieën. Om deze gevoeligheid te verminderen, hebben onderzoekers van VIB, VUB, UGent en eTheRNA Immunotherapies een immunotherapeutisch platform ontwikkeld. Het kapselt een nieuwe combinatie aan therapeutische mRNA’s in in lipide-gebaseerde nanodeeltjes (LNP's). Toediening van deze mRNA LNP’s leidt in verschillende kankermodellen tot een veel betere werking met beperkte neveneffecten. Het platform biedt dus duidelijk een meerwaarde voor de ontwikkeling van effectieve mRNA-immuuntherapieën. 

De COVID-19-pandemie en de Nobelprijs in 2023 hebben het potentieel van mRNA-therapieën voor ziekten zoals kanker in de schijnwerpers gezet. Heel gericht en gecontroleerd stimuleren deze therapieën het immuunsysteem om kankercellen aan te vallen en te vernietigen. Maar het naakte mRNA dat hierbij ingezet wordt, is instabiel, gevoelig voor afbraak en slecht opneembaar door cellen. Dit vermindert de effectiviteit van de behandeling substantieel. Hier een oplossing voor vinden, is dus essentieel voor het toekomstige succes van mRNA-immunotherapieën. 

Inkapselen om te beschermen 

Het RNA-technologiebedrijf eTheRNA onderzocht de mogelijkheid om het mRNA in te kapselen in lipide-gebaseerde nanodeeltjes (LNP's), en het zo te beschermen tegen degradatie. Samen met Prof. Bruno De Geest (UGent), gekend om zijn expertise in de ontwikkeling van LNP's, werkte het onderzoeksteam van eTheRNA de beste formulering van LNP's uit om mRNA in cellen te brengen. Vervolgens kapselden ze een innovatief mengsel aan therapeutische mRNAs in de geselecteerde LNP’s in. Dit ‘Triplet mRNA’ zijn 3 mRNA’s die coderen voor de therapeutische eiwitten IL-21, IL-7 en 4-1BBL. 

Dr. Florence Lambolez, directeur Farmacologie bij eTheRNA: “In onze nieuw ontwikkelde LNP's worden de mRNA's die coderen voor therapeutische eiwitten beschermd tegen degradatie wanneer we ze in de tumor toedienen. Dit zal de therapeutische werking zeker verbeteren.” 

Het werkingsmechanisme ontrafelen 

Prof. Damya Laoui en haar team van VIB-VUB onderzochten vervolgens hoe de Triplet mRNA LNP's in verschillende preklinische tumormodellen functioneren. Ze stelden vast dat verschillende cellen in de tumor, waaronder ook dendritische cellen, de LNP’s opnamen. Deze cellen produceerden hierdoor een grote hoeveelheid van de therapeutische eiwitten in de tumor. 

Ahmed Hamouda (VIB-VUB), eerste auteur van het onderzoek: “We stelden vast dat de dendritische cellen die de LNP's hadden opgenomen, na activatie naar de lymfeklieren migreerden. Daar activeerden ze T-cellen, die op hun beurt de kankercellen volledig elimineerden. We toonden ook aan dat de Triplet mRNA LNP-therapie niet werkte in afwezigheid van T-cellen.” 

Potentieel voor toekomstige therapieën 

De resultaten in muismodellen zijn veelbelovend. De Triplet LNP-therapie leidde immers niet alleen tot een eliminatie - in plaats van een verwachte reductie - van de tumor, maar vertoonde ook een lage toxiciteit. De therapie was daarenboven effectief in kankermodellen die resistent zijn tegen immuuncheckpointblokkade, de meest gebruikte immuuntherapie op dit moment. Als eerste stap van muizen naar mensen bewezen de onderzoekers in het laboratorium dat LNP's ook door menselijke longkankercellen kunnen worden opgenomen. 

Prof. Damya Laoui (VIB-VUB): "Het is geweldig om te zien dat onze strategie om LNP's in te zetten voor de toediening van therapeutische mRNA's in de tumor, werkt. Het stimuleert het immuunsysteem om kankercellen te herkennen én te elimineren, en dit met weinig schadelijke bijwerkingen. En heel belangrijk, het leidt tot een ‘immunologisch geheugen’ dat beschermt tegen herval.” ​ 

Dr. Stefaan De Koker, eTheRNA: “Deze resultaten bevestigen de relevantie van ons platform om nieuwe immunotherapieën te ontwikkelen. Afhankelijk van hoe verschillende soorten kanker bestreden moeten worden, kunnen we ons platform inzetten voor diverse therapeutische mRNA's.” 

Publicatie

Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21, IL-7, and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity. Hamouda et al. Nature Communications, 2024 

Financiering

Dit onderzoek werd ondersteund door VLAIO, Horizon 2020 onderzoeks- en innovatieprogramma van de Europese Unie, FWO, FNRS, Kom op tegen Kanker, Stichting tegen kanker, Vrije Universiteit Brussel, Universiteit Gent, en VIB.