Kleine celantennes geven nieuwe inzichten in zenuwziekte ALS
20 december 2024
.png "Cellen van patiënten met een C21orf2 mutatie met beschadigde primaire cilia (groen)")
Leuven, 20 december 2024- ALS, of amyotrofische laterale sclerose, is een verwoestende zenuwziekte die motorische zenuwcellen aantast. Na de diagnose hebben patiënten gemiddeld nog twee tot vijf jaar te leven, en er is voorlopig geen geneesmiddel om de ziekte te stoppen. Wetenschappers van KU Leuven en het VIB Centrum voor Hersenonderzoek hebben nu een opmerkelijke ontdekking gedaan: kleine, antenne-achtige structuren op cellen, de zogenaamde cilia, blijken een sleutelrol te spelen in ALS. Hun studie, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Brain, opent mogelijk nieuwe wegen voor therapieën.
ALS is de meest voorkomende motorneuronziekte bij volwassenen. De ziekte tast specifiek de motorische zenuwcellen aan. Dit zijn de cellen die signalen sturen van de hersenen naar de spieren om beweging mogelijk te maken. Bij ALS gaan deze cellen langzaam verloren, waardoor patiënten geleidelijk hun spierkracht verliezen. De gevolgen zijn zwaar: verlamming, slikproblemen, en moeite met spreken en ademen. Meestal overlijden patiënten binnen twee tot vijf jaar na de start van de symptomen.
Ondanks intensief onderzoek blijft de exacte oorzaak van de motorische zenuwceldood onduidelijk. Nu wijzen wetenschappers op een mogelijk verband met de zogenaamde cilia – microscopisch kleine ‘antennes’ op onze cellen die essentieel zijn voor het ontvangen en verwerken van belangrijke signalen.
Een kink in de kabel
In 2016 identificeerde een internationaal consortium, in België onder leiding van Prof. Philip Van Damme, neuroloog aan UZ Leuven en onderzoeker aan KU Leuven, het gen C21orf2 als een nieuw ALS-gerelateerd gen. Uit eerder onderzoek was al bekend dat mutaties in C21orf2 cilia kunnen beschadigen bij andere aandoeningen. Dit bracht de onderzoekers op het idee om na te gaan of hetzelfde mechanisme ook een rol speelt bij ALS.
In samenwerking met het lab van Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) ontdekten de onderzoekers dat mutaties in C21orf2 de vorming en structuur van primaire cilia verstoren. Zenuwcellen van ALS-patiënten met deze mutaties hadden minder cilia, en de cilia die nog aanwezig waren, bleken opvallend korter.
“Door deze beschadigingen werken de cilia niet goed meer,” legt Mathias De Decker, eerste auteur van de studie, uit. “We zagen dat een belangrijke signaalreeks – de zogenoemde sonic hedgehog (Shh) signaalreeks – verstoord raakte. Dit pad is cruciaal voor de gezondheid van motorische zenuwcellen. Zonder dit pad kunnen zenuwcellen geen goede verbindingen maken met spieren, de zogenaamde neuromusculaire juncties. En zonder deze verbindingen werken de spieren niet meer.”
De antenne herstellen
De onderzoekers wilden weten of ze deze problemen konden oplossen. Ze deden extra experimenten en ontdekten dat het herstellen van de hoeveelheid C21orf2 in de beschadigde cellen de cilia opnieuw normaal maakte. Hierdoor werd de Shh-signaalreeks weer geactiveerd, en konden de zenuwcellen opnieuw verbindingen maken met de spieren.
Een opmerkelijke observatie: vergelijkbare problemen met cilia werden ook gevonden in motorische zenuwcellen van ALS-patiënten met mutaties in C9orf72, een van de meest voorkomende genetische oorzaken van ALS. Dit suggereert dat cilia-storingen niet beperkt zijn tot één subtype van ALS, maar misschien een bredere rol spelen in de ziekte.
Prof. Philip Van Damme ziet potentieel in deze bevindingen:
“Deze observaties roepen heel wat vragen op, maar openen ook nieuwe onderzoekspaden. Het herstellen van C21orf2 kon de cilia-problemen en de verbindingen met de spieren repareren. Dit suggereert dat het aanpakken van cilia-storingen een mogelijke nieuwe therapeutische aanpak kan worden voor ALS.”
Vragen van patiënten
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be.
Publicatie
C21ORF2 mutations point towards primary cilia dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. De Decker, et al. Brain, 2024. DOI: /10.1093/brain/awae331
Funding
Het onderzoek werd gesteund door het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), Opening the Future Fund (KU Leuven), the Agency for Innovation by Science and Technology, de ALS Liga België, de Nationale Loterij van België, het KU Leuven fonds ‘Een Hart voor ALS,’ ‘Laeversfonds voor ALS Onderzoek,’ de ‘Valéry Perrier Race against ALS Fund’, de European E-Rare-3 project INTEGRALS, de European E-Rare-3 project MAXOMOD, Stichting ALS Nederland (TOTALS, ALS-ona-chip, GoALS), de E. von Behring Chair for Neuromuscular Disorders, and the European Research Council (ERC).
