Lookalike eiwitten steken stokje voor ziekteproces
Leuvense onderzoekers voorspellen hoe eiwitophopingen bij Alzheimer en andere hersenziekten versneld of juist verminderd samenklitten door tussenkomst van andere, gelijkaardige eiwitfragmenten
15 maart 2022
15 maart 2022
Verschillende hersenaandoeningen zoals alzheimer of parkinson hebben één ding gemeen: een welbepaald eiwit klontert samen, en de ophopingen verspreiden zich langzaamaan vanuit de ene hersenenregio naar andere regio's, met als gevolg steeds meer ziektesymptomen. Een onderzoeksteam onder leiding van Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek heeft nu ontdekt hoe sterk gelijkaardige eiwitfragmenten dit samenhopingsproces kunnen versnellen of juist tegenwerken. De nieuwe inzichten zouden de specifieke kwetsbaarheid van bepaalde hersengebieden kunnen verklaren en kunnen duiden op nieuwe manieren om betere geneesmiddelen te ontwikkelen.
Eiwitophopingen als rode draad
Neurodegeneratieve aandoeningen zoals alzheimer, parkinson of ALS leiden allemaal tot eiwitophopingen in de hersenen van patiënten.
Welk eiwit precies, dat varieert, maar het ziektepatroon is vergelijkbaar: een specifiek eiwit verliest door omstandigheden haar juiste structuur en klit samen. In deze toestand kunnen de verkeerd gevouwen eiwitten hun normale rol niet meer uitoefenen, of erger nog, beschadigen ze de hersencellen. Hoe dan ook, het resultaat is hetzelfde: het weefsel in bepaalde hersendelen sterft af, wat leidt tot de uiteenlopende symptomen van de verschillende neurodegeneratieve hersenaandoeningen.
Waarom die eiwitten beginnen ophopen in een specifiek hersengebied – bij alzheimer bijvoorbeeld de regio die belangrijk is voor ons geheugen, of bij parkinson het hersengebied dat betrokken is bij het aansturen van onze bewegingen – is nog onduidelijk.
Op zoek naar de oorzaak
Frederic Rousseau en Joost Schymkowitz, twee proffen die samen een labo runnen aan VIB en KU Leuven, zijn al hun hele carrière in de ban van hoe eiwitten worden gevouwen en waarom en hoe dat soms misloopt. In twee nieuwe studies melden zij nu dat duizenden eiwitten in onze cellen ook fragmenten bevatten die heel erg lijken op de stukjes die we typisch terugvinden in eiwitophopingen. Deze “lookalike eiwitfragmenten” blijken een belangrijke rol te kunnen spelen in het ophopingsproces, maar kunnen dus ook de sleutel vormen tot een mogelijke behandeling.
"Wat wij aggregatiegevoelige eiwitregio’s noemen zijn eigenlijk korte segmentjes die een sterke neiging hebben om samen te klonteren tot kleverige structuren," legt Rousseau (VIB-KU Leuven) uit. "De korte segmenten kunnen deel uitmaken van grotere eiwitten, en hoewel ze typisch rechtstreeks aan elkaar kleven, vroegen we ons af of andere eiwitten met dezelfde of gelijkaardige regio's ook deze stroomversnelling van eiwitophoping in gang kunnen zetten."
Een systematiek voor eiwitophoping?
Het team ging op zoek naar eiwitten met fragmenten die sterk lijken op amyloïde bèta, het eiwitfragment dat in eiwitophopingen bij alzheimer wordt aangetroffen. De onderzoekers testten uiteindelijk voor 600 eiwitten hoe ze interageren met amyloïde bèta, zegt Katerina Konstantoulea, doctoraatsstudent in het lab van Schymkowitz en Rousseau: "Duizenden eiwitten hebben fragmenten die sterk lijken op aggregatie-gevoelige regio's van amyloïden, waardoor ze ermee kunnen interageren en het aggregatieproces kunnen stimuleren of juist stoppen."
Om te begrijpen waarom sommige van die lookalike eiwitten aggregatie in de hand werken en anderen het juist vertragen, vergeleek postdoc Nikolaos Louros bijna honderd aggregatie-gevoelige regio's, waaronder die voor ziekte-gerelateerde amyloïde beta en tau, die beiden ophopen bij de ziekte van Alzheimer.
Met behulp van computeralgoritmes modelleerde Louros alle manieren waarop kleine aanpassingen in die aggregatie-gevoelige regio's hun neiging tot samenklonteren zouden beïnvloeden. "We ontdekten dat de meeste veranderingen het aggregatievermogen op de een of andere manier verminderden," zegt Louros. "Sommige door de snelheid van aggregatie af te remmen, anderen door de verspreiding van de ophopingen te belemmeren, weer anderen door de beginfase van het ophopen te bemoeilijken of de vorm van de aggregaten zelf te veranderen."
Op zoek naar aggregatie-blokkers
Met deze nieuwe inzichten en met tau als prototype, probeerden Louros en zijn collega's een eiwitfragment te ontwerpen dat tau-aggregatie zou blokkeren. In labomodellen bleek hun zelfontworpen fragment de ophoping en verspreiding van tau wel vijf keer effectiever tegen te gaan dan eerdere kandidaat-ontwerpen, wat suggereert dat deze benadering inderdaad veelbelovend zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.
"Onze resultaten geven aan dat het ophopingsproces beïnvloedt kan worden door de aan- of afwezigheid van andere eiwitten in de cel, wat op zijn minst gedeeltelijk de selectieve kwetsbaarheid van bepaalde hersenregio’s voor bepaalde hersenaandoeningen zou kunnen verklaren," zegt Schymkowitz (VIB-KU Leuven). "Belangrijk is dat we deze informatie nu ook kunnen inzetten om betere geneesmiddelen tegen verschillende van deze neurodegeneratieve ziekten te ontwikkelen."
Publicaties
Heterotypic Amyloid β interactions facilitate amyloid assembly and modify amyloid structure
Konstantoulea et al. EMBO J. 2022
Mapping the sequence specificity of heterotypic amyloid interactions enables the identification of aggregation modifiers
Louros et al. Nature Comms, 2022
Patiëntenvragen?
Dit werk is gebaseerd op laboratoriumexperimenten en heeft geen onmiddellijke implicaties voor de huidige behandeling van patiënten. Het duurt jaren om deze wetenschappelijke doorbraken te ontwikkelen tot een nieuwe therapie of diagnose. Als je hier vragen over hebt, stuur dan een e-mail naar [email protected].