Nieuw model identificeert cruciale speler in ALS

Astrocyten ontdekt als hoofdrolspeler in de abnormale immuunrespons van ALS

21 februari 2023

hiPSC-afgeleide astrocyten (rood) gekweekt in een microfluïdisch apparaat. De kernen zijn blauw gelabeld ©Katarina Stoklund Dittlau

Leuven, 21 februari – Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een ongeneeslijke neurologische ziekte die zenuwen aantast die met onze spieren verbonden zijn. Bij patiënten met de aandoening zijn immuniteitsproblemen gevonden, maar momenteel is weinig bekend over hoe deze veroorzaakt worden. Nu heeft de groep van Ludo Van Den Bosch van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek een nieuw cocultuursysteem gebruikt dat astrocyten identificeert als een cruciale speler in de abnormale immuunrespons van ALS. Hun bevindingen en model zouden kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe therapeutische strategieën voor de ziekte. Ludo Van Den Bosch won recent ook de Prijs Generet voor zijn onderzoek naar ALS. Hun werk werd gepubliceerd in Molecular Neurodegeneration.

Ludo Van Den Bosch: "We toonden aan dat astrocyten een centrale rol spelen in het ziektemechanisme van ALS. We toonden ook aan dat ons nieuwe in vitro model helpt om betere inzichten te krijgen in de processen die leiden tot de ziekte. Ons onderzoek zou kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe therapeutische strategieën voor ongeneeslijke ziekten zoals ALS."

Kortom

ALS is een ongeneeslijke, zeldzame motorneuronziekte die ongeveer 6 tot 7 mensen op 100,000 treft. Wereldwijd sterven jaarlijks ongeveer 100,000 mensen aan ALS.
Astrocyten zijn ondersteunende cellen voor neuronen en het is bekend dat zij een rol spelen in het ziekteproces van ALS, maar hoe exact dit gebeurt is onduidelijk.
Met een nieuw in vitro model waarbij menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) worden gebruikt, ontdekten de wetenschappers dat astrocyten een centrale rol spelen in de abnormale immuunrespons die bij ALS wordt vastgesteld.
De ontdekking biedt nieuwe mogelijkheden voor therapeutische strategieën en het nieuwe in vitro model kan gebruikt worden voor het ontwikkelen en testen van geneesmiddelen.

ALS is de meest voorkomende degeneratieve motorneuronziekte bij volwassenen. De aandoening wordt gekenmerkt door een selectief verlies van motorische neuronen, wat resulteert in progressieve spierzwakte en verlamming, en slik- en spraakproblemen. De ziekte kan erfelijk zijn, waarbij mutaties in het FUS-gen de meeste jonge gevallen van ALS veroorzaken. Patiënten bezwijken meestal binnen 2 tot 5 jaar na de diagnose aan de ziekte. Elk jaar sterven ongeveer 100,000 mensen aan ALS.

Astrocyten zijn stervormige hersencellen met vele functies, waaronder het bewaken van de elektrische activiteit van neuronen en het behouden van een optimale neuronale functie. Ze worden ook wel 'ondersteunende' cellen voor neuronen genoemd. Men denkt dat astrocyten een belangrijke rol spelen bij ALS, maar hoe precies was nog niet bekend. Nu heeft het team van Ludo Van Den Bosch de rol van astrocyten bij ALS bestudeerd met behulp van een nieuw humaan cocultuursysteem, en licht geworpen op hun belangrijke functie. Dit kan leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden voor ALS.

Ludo Van Den Bosch en Katarina Stoklund Dittlau

Menselijke neuromusculaire verbindingen maken in een schaaltje

Omdat het moeilijk is motorische neuronen in de hersenen en ruggenmerg van levende ALS-patiënten te onderzoeken, wordt de ziekte bestudeerd in een schaaltje. Door huidcellen van een ALS-patiënt te nemen en tijdelijk enkele genen tot expressie te brengen, worden menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) gegenereerd. Dit gebeurt in nauwe samenwerking met het UZ Leuven en neuroloog Philip Van Damme. Door de hiPSC's te voeden met specifieke supplementen kunnen ze veranderen in elk celtype in het lichaam. Het labo van Ludo Van Den Bosch gebruikte hiPSC's om de verbinding tussen motorische neuronen en spiercellen te bestuderen in microfluïdische apparaten.

In deze culturen worden aan de ene kant van de schaal spiercellen gekweekt en aan de andere kant motorneuronen. De motorneuronen kunnen via kleine kanaaltjes of microgroeven naar de spiercellen toe groeien, waar zij hun gespecialiseerde verbindingen vormen: de neuromusculaire verbindingen. Dit in vitro model geeft de biologie van een menselijke patiënt nauwkeuriger weer en biedt ook de mogelijkheid om het onderzoek naar neuromusculaire verbindingen bij ALS te standaardiseren.

A. Schematisch overzicht van een cocultuur tussen hiPSC-afgeleide astrocyten en motorische neuronen (links), en spiercellen (rechts), in een microfluïdisch apparaat. B. Immunocytochemisch beeld van motorische neuronen (groen), astrocyten (rood) en spiercellen (magenta) in een microfluïdisch apparaat. Schematische afbeelding is gemaakt met biorender.com. ©Katarina Stoklund Dittlau

De onderzoekers voegden hiPSC-afgeleide astrocyten van FUS-ALS patiënten toe aan het model. Ze zagen dat de groei van de neuronale uitlopers en de vorming van neuromusculaire verbindingen werden geremd. Interessant genoeg herstelde de toevoeging van gezonde astrocyten deze beperkingen.

Katarina Stoklund Dittlau, eerste auteur van de studie: "We zagen dat de astrocyten, naast andere functies, ontstekingsmoleculen produceerden die de vorming van de neuromusculaire verbindingen remden. Deze gegevens tonen duidelijk aan dat astrocyten een centrale rol spelen in de abnormale immuunrespons die bij ALS wordt vastgesteld."

Dit onderzoek zou kunnen leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden voor ALS door de activiteit van de astrocyten aan te pakken. Het volledig menselijke cocultuur model kan worden gebruikt voor toekomstige studies en voor het testen van therapeutische strategieën die denervatie voorkomen of de vorming van neuromusculaire verbindingen stimuleren.