Nieuwe eiwitfunctie kan oorzaak van zenuwziekte verklaren

9 maart 2023

Bannerbeeld: Time-lapse beeld van vrije actinefilamenten (links) die geleidelijk worden georganiseerd in bundels en kabels door het tyrosyl-tRNA synthetase.

Antwerpen, 9 maart - De zenuwen in je lichaam zorgen ervoor dat je kan bewegen, voelen, en denken. CMT, of de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, is een erfelijke en ongeneeslijke neurologische aandoening die bij één op de 2500 mensen voorkomt. De aandoening verstoort de zenuwen in de handen en voeten, waardoor het moeilijk wordt om te bewegen. Meer dan 100 genen zijn gelinkt aan CMT, maar onderzoekers weten nog niet hoe deze genen de ziekte kunnen veroorzaken. Nu werpt het laboratorium van Albena Jordanova (VIB-UAntwerpen Center for Molecular Neurology) daar licht op. Ze ontdekten dat een groep eiwitten die helpen bij het bouwen van cellen nog een andere functie heeft: ze maken strakke bundels van actinevezels in de cellen. Wanneer deze eiwitten niet correct werken, kunnen ze schade aanrichten aan de zenuwen en de symptomen van CMT veroorzaken. Hun werk is gepubliceerd in het vooraanstaande tijdschrift Nature Communications.

Albena Jordanova: "Onze bevindingen breiden de huidige kennis van klassieke enzymen uit en bieden een nieuw kader om ziekten zoals CMT uit te leggen. We hopen dat toekomstige studies verder bouwen op ons onderzoek en helpen bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor CMT."

De meest voorkomende zeldzame ziekte

CMT, ofwel Charcot-Marie-Tooth ziekte, is een erfelijke ziekte die de zenuwcellen aantast. Patiënten krijgen de eerste symptomen meestal op jonge leeftijd, beginnend in de ledematen, waar de spierkracht afneemt. Patiënten ervaren ook gevoelsverlies en ze kunnen skeletmisvormingen ontwikkelen. CMT treft ongeveer 2,5 miljoen mensen wereldwijd en ongeveer 3500 in België. Dit maakt het de meest voorkomende zeldzame ziekte.

Meer dan 100 genen zijn geassocieerd met CMT. Die genen zijn betrokken bij verschillende processen, wat het een ingewikkeld ziekte maakt om te bestuderen. Eerder toonde de groep onder leiding van Albena Jordanova al aan dat één soort proteïnen, tRNA-synthetasen, geassocieerd zijn met CMT en dat defecten in deze proteïnen zenuwschade kunnen veroorzaken in CMT door de activatie van genen in de celkern te verstoren. Hoe ze de ziekte exact veroorzaakten was echter nog steeds onduidelijk. Het Jordanova-lab heeft nu een andere functie van diezelfde synthetasen geïdentificeerd die CMT en andere neurodegeneratieve aandoeningen mogelijks kan verklaren. Deze ontdekking is een stap voorwaarts naar een remedie voor deze ziekte.

Albena Jordanova (links) en Biljana Ermanoska (rechts)

Een nieuwe biologische functie

Het maken van eiwitten is een van de belangrijkste taken van de cellen in het lichaam, en tRNA-synthetasen spelen hierin een belangrijke rol. Deze eiwitten zorgen ervoor dat de juiste bouwstenen op elkaar worden gestapeld terwijl een groeiend eiwit wordt gemaakt. Ze zijn constant aan het werk in elke cel van het lichaam. Mutaties in deze tRNA-synthetasen zijn geassocieerd met CMT, maar vreemd genoeg verstoren ze deze essentiële "blokkenbouwende" functie nauwelijks. Daarom dacht het team van Jordanova aan een andere functie van deze synthetasen.

De onderzoekers ontdekten dat tRNA-synthetasen niet alleen eiwitten opbouwen, maar ook strakke bundels maken van de actinevezels die in cellen aanwezig zijn. Deze vezels maken deel uit van het cytoskelet van de cel en bepalen de vorm en beweeglijkheid ervan. Net zoals het samenvoegen van meerdere strengen touw een sterker en stabielere structuur creëert, maakt het bundelen van actinefilamenten een grotere, robuustere skeletstructuur die de cel ondersteunt. Het probleem is dat defecte synthetasen die actinevezels mogelijk te veel bundelen, wat de zenuwfunctie belemmert en CMT veroorzaakt. Hiervoor vonden de onderzoekers bewijs in fruitvliegen en menselijke cellen. Ze zagen ook dat het beïnvloeden van het neuronale actine-cytoskelet de symptomen van zieke vliegen kon verbeteren. Dit ondersteunt de hypothese dat het actine-cytoskelet betrokken is bij CMT, wat enorme gevolgen kan hebben voor de behandeling van patiënten.

Biljana Ermanoska, de eerste auteur van de studie, concludeert: "Het bestuderen van essentiële eiwitten gaat gepaard met tal van uitdagingen, die we hebben aangepakt door interdisciplinaire benaderingen te adopteren die worden ondersteund door internationale teams van samenwerkingspartners. Ik ben enthousiast om toekomstige studies te zien die voortbouwen op onze bevindingen en mogelijk synthetases, actine dynamica, eiwitvertaling en neurodegeneratie samenbrengen."

Publicatie

Tyrosyl-tRNA synthetase has a non-canonical function in actin bundling. Ermanoska, et al. Nature Communications, 2023. DOI/10.1038/s41467-023-35908-3

Vragen van patiënten

Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be.

Over het VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie

Neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimerdementie, spierziekten en epilepsie vormen een grote uitdaging voor onze maatschappij. Het VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie vertrekt van patiënten en hun familieleden om nieuwe inzichten te verwerven in het ontstaan en verloop van deze ziekten. Dankzij die kennis kan er aan nieuwe therapieën gebouwd worden.