Nieuwe studie toont hoe eiwitaggregatie kanker kan helpen bestrijden
KRAS aanvallen met Pept-ins™: een nieuwe therapeutische strategie voor moeilijk te bestrijden eiwitten
28 februari 2023
Foto: kanker-bestrijdende Pept-ins™ ©Aelin Therapeutics
Leuven, 28 februari – Het oncogen KRAS stuurt de groei en verspreiding van vele soorten kanker, maar staat bekend moeilijk bereikbaar te zijn voor geneesmiddelen. Onderzoek van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek en VIB spin-off Aelin Therapeutics heeft nu aangetoond dat synthetische peptiden, Pept-ins™, de verkeerde vouwing en samenklitting van het oncogene KRAS-eiwit kunnen induceren waardoor de functie ervan wordt geremd. Dit opent nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van kanker. Hun werk is gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift PNAS.
Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau, de laatste auteurs van de studie: "We zijn verheugd om te zien dat onze gerichte aggregatietechnologie kan worden ingezet om een moeilijk bereikbaar oncogen, zoals KRAS, aan te pakken. We hopen dat dit werk op een dag het leven van patiënten zal helpen verbeteren. Het toont ook de waarde aan van nauwe samenwerking tussen de academische en industriële wereld om grote uitdagingen aan te gaan."
Kortom
- KRAS is een eiwit dat de celgroei en -deling regelt, maar het kan overactief worden en de groei en verspreiding van kankercellen bevorderen. KRAS is notoir moeilijk aan te pakken met geneesmiddelen.
- Onderzoekers gebruikten synthetische peptiden genaamd Pept-ins™ om de verkeerde vouwing en samenklitting van het oncogene KRAS-eiwit te induceren, waardoor de functie ervan wordt geremd.
- Dit werk draagt bij tot de ontwikkeling van een nieuwe klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van kanker.
Wetenschappers hebben een nieuwe manier ontdekt om KRAS te bestrijden, een eiwit dat betrokken is bij de ontwikkeling van kanker. Het eiwit heeft een zwakke plek waardoor het makkelijk aan elkaar blijft plakken en samenklit of aggregeert. Het team heeft synthetische peptiden gebruikt, genaamd Pept-ins™, die de zwakke plek uitbuiten en het eiwit laten aggregeren. Hierdoor wordt KRAS inactief gemaakt. Deze ontdekking laat zien dat het gebruik maken van de manier waarop eiwitten zich verkeerd vouwen, veelbelovend kan zijn voor moeilijk te behandelen eiwitten zoals KRAS.
.jpg "Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau")
Een ongewenste eigenschap uitbuiten
KRAS is een eiwit dat de celgroei en -deling helpt regelen. Wanneer echter mutaties optreden in het KRAS-gen, kan het eiwit overactief worden en de groei en verspreiding van kankercellen bevorderen. Dit maakt KRAS een "oncoproteïne", of een eiwit dat kan bijdragen tot de ontwikkeling en voortgang van kanker. KRAS-mutaties worden vaak in verband gebracht met een slechtere prognose.
Zoals bijna alle eiwitten bevat KRAS aggregatiegevoelige gebieden of delen van een eiwit die de neiging hebben aan elkaar te kleven en klonten of aggregaten te vormen. Wanneer deze regio's bloot komen te liggen of ontvouwen, kunnen ze een interactie aangaan met andere eiwitten of zichzelf, waardoor het eiwit samenklit. Omdat de functie van eiwitten sterk afhangt van hun 3D-vorm, kan het samenklitten ervan schadelijk zijn voor cellen en leiden tot verschillende ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.
Maar Joost en Frederic, de wetenschappelijke oprichters van Aelin, hadden het idee om van iets problematisch - eiwitaggregatie - een wapen te maken tegen eiwitten en cellen die we willen vernietigen. Met Pept-ins™, het technologieplatform dat gebruikt wordt door VIB spin-off Aelin Therapeutics, kunnen ze eiwitaggregatie op gang brengen door het proces te voeden met een synthetische peptide.
In deze studie maakten de onderzoekers gebruik van deze techniek om de functie van KRAS te remmen. Zij richtten zich met Pept-ins™ op de zwakke plek van het eiwit, waardoor KRAS verkeerd vouwt en aggregeert. Deze ontdekking opent mogelijkheden om andere eiwitten zoals KRAS aan te pakken en kanker effectiever te bestrijden.
Hans Ulrichts, Chief Development Officer van Aelin: "Deze studie illustreert het potentieel van Pept-ins™ als nieuw geneesmiddel dat kan worden ontworpen op basis van de aminozuursequentie van doeleiwitten. Dit onderzoek bevordert de verdere vooruitgang die we boeken bij het kraken van de code voor de ontwikkeling van een nieuwe klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige ziekten."
Publicatie
Exploiting the intrinsic misfolding propensity of the KRAS oncoprotein. Janssen, et al. PNAS, 2023. DOI/10.1073/pnas.2214921120.
Over het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek
Het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek onderzoekt hoe hersencellen georganiseerd zijn en hoe ze met elkaar communiceren. Deze mechanismen blootleggen, geeft meer inzichten in wat er mis gaat bij hersenaandoeningen, zoals alzheimer, parkinson, ALS en dystonie. Dit basiswerk moet uiteindelijk leiden tot nieuwe geneesmiddelen tegen deze ongeneeslijke aandoeningen.
Over KU Leuven
De KU Leuven werd opgericht in 1425 en is naast één van de oudste ook de meest innovatieve universiteit van Europa (Reuters). Met haar 60.000 studenten en meer dan 20.000 medewerkers is zij bovendien de grootste universiteit van België. Vijftien faculteiten bieden bachelor- en masteropleidingen aan op 10 locaties in Vlaanderen. De verschillende klemtonen en aanpak op de campussen zorgen voor een grote variatie in het onderwijsaanbod. De opleidingen zijn gebaseerd op het onderzoek van meer dan 7000 wetenschappers. Als medeoprichter van de League of European Research Universities (LERU) is KU Leuven zowel nationaal als internationaal een toonaangevende onderzoeksinstelling.