Onderzoekers identificeren een belangrijk metabolisch gen als doelwit voor verbeterde immunotherapie tegen kanker
Het CDA gen behoort tot de meest voorkomende metabolische genen in immuuntherapieresistente tumors
6 juni 2024
Leuven, 06 juni 2024 - Onderzoekers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie hebben een potentieel doelwit geïdentificeerd voor immunotherapie tegen kanker. Het team, onder leiding van professor Massimiliano Mazzone, ontdekte dat het CDA-gen tot de meest voorkomende metabolische genen in immuuntherapieresistente tumoren behoort. Het remmen van dit gen door farmacologische of genetische interventie leidde tot een betere infiltratie van T-cellen, waardoor de effectiviteit van immuuntherapie toenam bij een type alvleesklierkanker dat PDAC wordt genoemd. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Nature Cancer.
Op dit moment vormen immuuntherapiebehandelingen, waaronder adoptieve T-celtransfer, kankervaccins en Immune Checkpoint Blockade (ICB), een veelbelovende optie voor kankerpatiënten. Ondanks de hoge responspercentages en betere overlevingskansen in subgroepen van melanoom-, long- en nierkankerpatiënten, blijft het moeilijk om via ICB een klinisch voordeel te bekomen bij verschillende andere tumoren, zoals bij de meeste patiënten met dikkedarmkanker en PDAC, de meest voorkomende vorm van pancreaskanker.
PDAC is een van de meest agressieve en dodelijke kankers met een totale 5-jaarsoverleving van 9%. Alleen al in België is alvleesklierkanker de 9e meest voorkomende vorm van kanker met 2242 diagnoses in 2021. De meeste patiënten krijgen pas in een vergevorderd stadium een diagnose, vaak wanneer de kanker al is uitgezaaid. Minder dan 20% van de patiënten komt daardoor op het moment van diagnose in aanmerking voor chirurgie. De meeste behandelingen, waaronder ICB, zijn ook niet doeltreffend en veel patiënten die een operatie ondergaan, hervallen uiteindelijk.
Een enzym dat TAMs temt
Een team onder leiding van professor Massimiliano Mazzone van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie onderzoekt manieren om resistentie tegen immunotherapie te omzeilen. In hun meest recente onderzoekspaper bestudeerden co-auteurs Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux en Ricardo Amorim de rol van een enzym genaamd cytidine deaminase of CDA in PDAC.
Professor Massimiliano Mazzone: “CDA is een enzym dat helpt bij het recyclen van delen van DNA en RNA. Het deactiveert ook sommige kankermedicijnen, waardoor het de doeltreffendheid van die behandelingen ondergraaft. Hoewel men het erover eens is dat CDA een rol speelt bij resistentie tegen chemotherapie, is dat bij resistentie tegen immuuntherapie nooit onderzocht. De vraag of CDA inderdaad een wegversperring is voor behandelingen zoals ICB hebben we met deze paper proberen beantwoorden.”
Door meerdere datasets van PDAC-tumoren te analyseren die zowel responsief als resistent waren voor ICB-behandeling, toonde het team aan dat de aanwezigheid van CDA in kankercellen resulteert in de aanmaak van uridine-difosfaat (UDP). UDP is een molecule die signalen kan afgeven aan bepaalde immuuncellen die bekend staan als tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's). Datzelfde UDP kan de zogeheten TAMs kapen, waardoor ze het immuunsysteem van de patiënt onderdrukken. Een belangrijke bevinding, want TAM’s vertegenwoordigen ongeveer 50% van de tumormassa en worden door onderzoekers vaak in verband gebracht met tumorgroei.
Tommaso Scolaro, eerste auteur van het onderzoeksartikel: “Onze studie toont aan dat CDA inderdaad bijdraagt aan immunotherapieresistentie. Dit leidde tot onze volgende hypothese dat het remmen van het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van CDA op zijn beurt de immunosuppressieve eigenschappen van PDAC-tumoren zou kunnen verzwakken, die doorgaans resistent zijn tegen behandelingen zoals ICB.”
Een nieuw gendoelwit
Als volgende stap keek het team naar strategieën om het CDA-gen in kankercellen af te remmen. Door farmacologische en genetische interventies kon het team de interacties tussen kankercellen die CDA tot expressie brengen en TAM's verstoren. Dat leidde tot een betere infiltratie van T-cellen en een grotere gevoeligheid voor immunotherapiebehandelingen in resistente PDAC-tumoren. Een bevestiging dat het aanpakken van CDA in kankercellen (of de UDP-receptor in TAM's) de immunosuppressieve eigenschappen van een tumor kan overwinnen. Sterker nog, het team zag dezelfde resultaten ook bij andere kankersoorten zoals melanoom.
Massimiliano Mazzone: “De resultaten van deze studie zijn op zijn zachtst gezegd zeer positief. Niet alleen is dit een nieuw potentieel doelwit voor immunotherapie in resistente kankersoorten, maar het verbetert ook ons begrip van wat de onderdrukking van het immuunsysteem in tumoren veroorzaakt. PDAC is een van de dodelijkste kankersoorten die er zijn. Hoewel onze resultaten hoop geven, is er meer onderzoek nodig voordat we dit naar de patiënt kunnen brengen.”
Dit onderzoek werd mede mogelijk gemaakt in nauwe samenwerking met Professor Baki Topal van het UZ Leuven en met financiële steun van het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), de European Research Council (ERC) en het Methusalem Fonds.
—
DOI: 10.1038/s43018-024-00771-8
—
Vragen van patiënten
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be.
