Onderzoekers leggen celweerbaarheid bij neurodegeneratieve ziekten bloot
23 maart 2023
.png)
Leuven, 23 maart – Mutaties in twee eiwitten, alpha-synucleïne en tau, veroorzaken verlies van hersencellen bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Sommige hersencellen zijn gevoeliger voor deze eiwitten dan andere, maar het was tot nu toe onduidelijk of dit te wijten was aan de intrinsieke eigenschappen van deze cellen of omdat ze meer van deze eiwitten produceren. Nu heeft de groep van Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek) bewijs gevonden dat sommige hersencellen meer vatbaar zijn voor ziekte- veroorzakende alpha-synucleïne en tau. Door te onderzoeken welke genen betrokken zijn bij deze kwetsbaarheid, hopen de onderzoekers potentiële doelen te identificeren voor therapieën om deze ziekten te behandelen.
Patrik Verstreken: "Ons onderzoek draagt bij aan het begrijpen van de kwetsbaarheid en veerkracht van hersencellen voor neurodegeneratieve ziekten als Alzheimer en Parkinson. Dit is cruciaal om nieuwe therapieën te kunnen ontwikkelen voor de miljoenen patiënten en hun families die door deze verwoestende aandoeningen worden getroffen."
Alpha-synucleïne- of tau-eiwitten kunnen zich ophopen in de hersencellen en leiden tot celdood en symptomen zoals abnormale bewegingen of verstandelijke achteruitgang. Deze ophopingen zijn kenmerkend voor verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer en Parkinson. Mutaties in alpha-synucleïne of tau kunnen erfelijke vormen van deze ziekten veroorzaken, die specifieke gebieden van de hersenen en sommige cellen meer dan andere aantasten.
Alpha-synucleïne en tau worden geproduceerd door cellen overal in de hersenen, maar het was onduidelijk waarom bepaalde soorten hersencellen vatbaarder waren voor schade veroorzaakt door mutaties in deze eiwitten. Hun cel-specifieke schadelijkheid kan ontstaan door hun interactie met specifieke kenmerken van verschillende hersenceltypes of simpelweg door hun verhoogde productie binnen de cellen. Nu heeft het laboratorium van Patrik Verstreken (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek) gevonden dat alpha-synucleïne en tau in vergelijkbare hoeveelheden aanwezig zijn in zowel vatbare als veerkrachtige cellen, maar veerkrachtige cellen hebben verschillende genen ingeschakeld die hen helpen beschermen tegen schade veroorzaakt door deze eiwitten.
Deze bevindingen geven nieuwe inzichten in de mechanismen die aan de grondslag liggen van neurodegeneratieve ziekten en kunnen helpen bij het identificeren van nieuwe manieren om deze te voorkomen of behandelen.
.png "Patrik Verstreken (links) en Roman Praschberger (rechts)")
Verklaring voor de veerkracht
De wetenschappers hebben gegevens bestudeerd van menselijke hersendatasets en gebruikten een techniek genaamd single-cell RNA-sequentie-analyse om meer dan 200 verschillende soorten zenuwcellen bij fruitvliegen te onderzoeken. Ze keken naar welke celomgevingen het meest reageren op alfa-synucleïne- of tau-toxiciteit en welke genen werden geactiveerd in verschillende soorten hersencellen. De gegevens gaven aan dat veerkrachtige hersencellen genen anders tot uitdrukking brengen die gerelateerd zijn aan energieproductie en celorganisatie, wat hen kan beschermen tegen schade veroorzaakt door de ophoping van alfa-synucleïne of tau.
Specifiek onderscheiden hersencellen die schade door alfa-synucleïne- en tau-eiwitten kunnen weerstaan zich van kwetsbare cellen in hoe ze energie produceren via mitochondriën, in het geval van alfa-synucleïne. In het geval van tau worden veerkrachtige en vatbare cellen onderscheiden door hoe ze verbindingen tussen neuronen organiseren en de juiste calciumniveaus binnen hun cellen handhaven. De wetenschappers hebben verschillende van deze genen getest in een vliegenmodel en ontdekten dat vele genen de toxische effecten van het tau-eiwit verminderden. Toekomstige studies zullen nog nodig zijn om te ontdekken hoe calcium en andere veerkrachtpaden de toxiciteit van tau moduleren om nieuwe geneesmiddelen voor neurodegeneratie te vinden.
Roman Praschberger, eerste auteur van de studie: "Waar ik het meest enthousiast over ben, is dat we de geheimen van de natuur kunnen benutten voor potentiële nieuwe geneesmiddelen door de verschillen te bestuderen tussen veerkrachtige en kwetsbare neuronen bij neurodegeneratieve ziekten."
Publicatie
Neuronal identity defines α-synuclein and tau toxicity. Praschberger, et al. Neuron, 2023. DOI/10.1016/j.neuron.2023.02.033
Over het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek
Het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek onderzoekt hoe hersencellen georganiseerd zijn en hoe ze met elkaar communiceren. Deze mechanismen blootleggen, geeft inzichten in wat er mis gaat bij hersenaandoeningen, zoals alzheimer, parkinson, ALS, en dystonie. Dit basiswerk moet uiteindelijk leiden tot nieuwe geneesmiddelen tegen deze ongeneeslijke aandoeningen.