Onderzoekers ontdekken waarom regulatoire T-cellen bij kanker het immuunsysteem onderdrukken
Fucosylatie – de toevoeging van fucose suiker aan een molecule – werd aangeduid als drijvende kracht achter het verstoorde gedrag van Treg cellen in de tumor micro-omgeving
13 november 2023
Leuven, 13 november 2023 — Een onderzoeksteam onder leiding van Professor Massimiliano Mazzone van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie heeft ontdekt welk biologisch proces verantwoordelijk is voor het uit balans brengen van regulatoire T-cellen (Tregs) bij kanker. Een onderzoekspaper die in Cancer Immunology Research verscheen toont aan hoe de onderzoekers een metabole schakelaar vonden die de immuunrespons van T-cellen bij kankercellen uitschakelt, wat tot een verslechterde prognose voor de patiënt leidt. Het team is er ook in geslaagd dit proces tegen te houden en zo de doeltreffendheid van het eigen immuunsysteem tegen kankercellen bij patiënten te verbeteren.
Regulatoire T-cellen of Tregs zijn een essentieel onderdeel van het menselijke immuunsysteem. In de geneeskunde worden Tregs als de beschermers van gecontroleerde immuunreacties beschouwd. Ze zijn onder meer belangrijk om de ontwikkeling van autoimmuunziekten tegen te gaan. Bij kanker is het omgekeerde waar. Wanneer Tregs met kankercellen in contact komen, gaan ze zich aan een ongewoon hoog tempo reproduceren. Dat verstoort het immuunsysteem waardoor kankercellen niet meer worden vernietigd. Op die manier dragen Tregs eigenlijk bij aan een slechter ziekteverloop bij patiënten. Onderzoekers konden de precieze oorzaak van dit process niet identificeren. Tot nu.
Recent onderzoek toonde al aan dat een eiwit met de naam Foxp3 dat verantwoordelijk is voor het reguleren van de gezondheid en de suppressieve functie van Tregs verband zou kunnen houden met het feit dat Tregs immuunsuppressief worden in de context van kanker. Concreet hebben metabole veranderingen in Tregs een negatieve invloed op de hoeveelheid Foxp3 eiwitten die aanwezig zijn in het lichaam. Wanneer Tregs bijvoorbeeld worden geconfronteerd met een tumor, kan het vermogen van kankercellen om hun metabolisme te veranderen ter ondersteuning van hun eigen groei ervoor zorgen dat Tregs metabolisch worden geherprogrammeerd. Onderzoekers denken dat deze herprogrammering de immunosuppressieve eigenschappen van Tregs beïnvloedt.
Tregs repareren
Om te bevestigen of dit inderdaad het geval is, gebruikte het team van Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie) CRISPR-Cas9 screeningtechnieken om de onderliggende processen die de veranderingen in het gedrag van Tregs aansturen te identificeren. De studie onthulde dat fucosylatie, een biologisch proces waarbij zogenaamde fucose suikereenheden worden toegevoegd aan een molecule, belangrijk is voor de proliferatie en onderdrukkende functie van Tregs. Deze resultaten waren zowel in vitro als in vivo toepasbaar.
Op basis van deze ontdekking besloot het team om te testen of het stoppen van fucosylatie de immuunsysteem onderdrukkende eigenschappen van Tregs in de directe omgeving van kanker zouden verminderen. En met succes: door het gen dat verantwoordelijk is voor het transport van eenheden fucosesuiker in het vizier te nemen, kon het team het fucosylatieproces bij muizen onderbreken. Zo werd de Treg functionaliteit gestopt, wat op zijn beurt de tumormicro-omgeving normaliseerde en tumorgroei verminderde.
Professor Massimiliano Mazzone: “Omdat Tregs een belangrijke rol spelen in de prognose van kanker en de ontwikkeling van auto-immuunziekten, besloten we te screenen op metabole regulatoren van Foxp3. Onze bevindingen laten zien dat fucosylatie een belangrijke rol speelt in de directe omgeving van tumoren en in de biologie van Tregs. We zien dat we door dit biologische process aan te pakken, de immunosuppressieve functie van tumor Tregs kunnen verminderen, waardoor het immuunsysteem kankercellen kan vernietigen.”
Van theorie naar praktijk
Als volgende stap besloot het team te onderzoeken of hun bevindingen ook op mensen van toepassing zouden zijn. Daartoe analyseerden ze tumor Tregs van patiënten met dikkedarmkanker en clusterden ze op basis van de fucolysatieniveaus. Het team ontdekte dat tumoren die geïnfiltreerd waren door Tregs met lage niveaus van aan fucolysatie-gelinkte genen een beter resultaat en een grotere respons op immunotherapie hadden, vergeleken met tumoren die gekenmerkt werden door Tregs met hoge expressieniveaus van aan fucolysatie-gelinkte genen.
Sotiria Pinioti, eerste auteur van de studie en postdoctoraal onderzoekster bij het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: “Het meten van de fucosylatiegraad bij Tregs zou de weg kunnen banen naar een bruikbaar biomerkermodel voor kankerpatiënten. Andere metabole doelwitten die uit onze screening naar voren kwamen, kunnen – afhankelijk van de ziekte – ook worden gebruikt om de Treg-functionaliteit te verbeteren of af te remmen.”
De resultaten van dit onderzoek kunnen op termijn tot betere diagnostische hulpmiddelen voor specifieke kankertypes leiden. Er is echter meer onderzoek nodig om de toepassingen van dit onderzoek verder te onderzoeken.
Vragen van patiënten
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: [email protected].
Over het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie
Kanker heeft vele oorzaken. Vaak gaat het om een combinatie van levensstijl, omgevingsfactoren en variaties in de genen. We moeten kanker op verschillende fronten bestrijden, en dat kan alleen op basis van kennis. Onderzoekers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie ontrafelen nieuwe mechanismen om zo specifiekere opsporingstechnieken én behandelingen te ontwikkelen.