%20transplanted%20with%20human%20neurons%20(in%20green).png "Hersencellen van muizen (blauw) geïmplanteerd met menselijke zenuwcellen (groen)")
Sneller is niet altijd beter: bij bepaalde hersenaandoeningen ontwikkelen zenuwcellen te snel
Leuven, 7 augustus 2024 – We weten nog maar weinig over hoe verstandelijke beperkingen of autisme ontstaan. Onderzoekers onder leiding van Prof. Pierre Vanderhaeghen en Prof. Vincent Bonin aan VIB, KU Leuven en NERF hebben nu ontdekt dat genetische fouten in SYNGAP1 het unieke ontwikkelingsritme van menselijke zenuwcellen versnellen. Ze leggen zo een direct verband tussen de snelheid van hersenontwikkeling en verschillende vormen van neurodiversiteit.
Menselijke hersenen doen er opvallend lang over om zich volledig te ontwikkelen. In tegenstelling tot andere dieren, hebben onze hersencellen jaren nodig om volledig te rijpen. Dit proces is vermoedelijk cruciaal voor de ontwikkeling van de geavanceerde verstandelijke functies die zo typisch zijn voor onze soort. Wetenschappers vermoeden al langer dat problemen in dit langgerekte proces aanleiding zouden kunnen geven tot bepaalde vormen van verstandelijke beperking en autisme. Tot nu toe was deze hypothese echter nooit getest op menselijke zenuwcellen.
Een blik op hersenontwikkeling
Eerdere studies toonden aan dat DNA-fouten in het SYNGAP1-gen verstandelijke beperking kunnen veroorzaken en ook een rol spelen bij autisme. Maar hoe deze genetische wijzigingen de werking van menselijke zenuwcellen beïnvloeden bleef grotendeels een raadsel. Het bestuderen van (problemen tijdens de) hersenontwikkeling bij de mens was tot voor kort heel moeilijk door het gebrek aan betrouwbare methoden om de ontwikkeling van menselijke hersencellen in het brein zelf te observeren.
Nu tonen wetenschappers aan het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek en aan NERF (Neuro-Electronics Research Flanders, deel van imec, KU Leuven en VIB) aan dat het SYNGAP1-gen cruciaal is voor de langgerekte ontwikkelingstijd van menselijke zenuwcellen. Daarmee leggen ze voor het eerst een direct verband tussen enerzijds een probleem met die unieke timing van hersenonwikkeling en anderzijds verstandelijke beperkingen of autisme.
Ze implanteerden hiervoor menselijke zenuwcellen met een DNA-wijziging in het SYNGAP1-gen in de hersenen van muizen, om vervolgens hun ontwikkeling en functie te bestuderen in het muizenbrein– een zogenaamd xenotransplantiemodel.
Sneller is niet beter
“We zagen dat de zenuwcellen met SYNGAP1-wijzigingen er grotendeels normaal uitzagen, maar dat ze een sterke versnelling van hun ontwikkeling vertoonden. Het meest opvallende was dat ze veel sneller verbindingen maakten met andere zenuwcellen,” legt Dr. Ben Vermaercke uit.
Dr. Vermaercke en zijn collega's ontdekten dat de defecte zenuwcellen zich sneller integreerden in bestaande zenuwnetwerken en al maanden eerder reageerden op visuele stimuli dan normaal, wat aangeeft dat de snellere rijping van de zenuwcellen ook gepaard gaat met vroegere activiteit binnen hersennetwerken.
Prof. Pierre Vanderhaeghen voegt toe: “Onze studie wijst er op hoe belangrijk een lange ontwikkelingstijd is voor onze hersenen en benadrukt dat wanneer dit misloopt, het kan leiden tot hersenaandoeningen of andere vormen van neurodiversiteit zoals autisme. Nu we deze vroege defecten in de ontwikkeling van menselijke zenuwcellen op het spoor zijn, kunnen we op zoek gaan naar manieren om de diagnose en behandeling van patiënten met een defect in SYNGAP1 te verbeteren, maar mogelijk zijn er ook implicaties voor kinderen met andere vormen van verstandelijke beperking of autisme.”
Prof. Vincent Bonin besluit: “Het transplantatiemodel dat we hebben ontwikkeld, maakt het voor het eerst mogelijk om menselijke zenuwziekten in een levend brein in detail te bestuderen. We kunnen niet alleen kijken hoe de werking van de zenuwcellen zelf is aangetast, maar ook hun interactie binnen een groter hersennetwerk opvolgen. Deze doorbraak vormt een veelbelovend model voor het begrijpen van allerlei neurologische ziekten en voor het testen van nieuwe behandelingen.”
Publicatie
SYNGAP1 deficiency disrupts synaptic neoteny in xenotransplanted human cortical neurons in vivo. Vermaercke, Iwata, et al. Neuron, 2024. DOI: 10.1016/j.neuron.2024.07.007
Financiering
Het onderzoek werd gesteund door het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), subsidies van de European Research Council (NEUROTEMPO), het fonds GENERET, het C1 KU Leuven Interne Fondsen Programma, het EOS Programma, ERANET EPINEURODEVO, NSC-Reconstruct en de Koningin Elisabeth Stichting.
India Jane Wise
Joran Lauwers
About the VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research
Scientists at the VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease study how brain cells are organized and how they communicate with each other. These mechanisms reveal and provide insights into what goes wrong in brain diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, ALS, and dystonia. This basic work should ultimately lead to new drugs for use against these currently incurable diseases.
About NERF
Neuro-Electronics Research Flanders (NERF) is a not-for-profit academic research initiative empowered by imec, KU Leuven and VIB, with the ultimate goal of forming a thorough understanding of brain function at multiple levels of detail ranging from cells and circuits to behavior. New insights into the operation of brain circuits are empowered by the development of novel technologies that integrate neurobiology and nano-scale engineering. NERF develops novel electronic, chemical and optical tools to monitor and manipulate brain circuits with high spatial and temporal resolution. More info: www.nerf.be.
