Sommige vormen van alzheimer treffen mensen al heel jong - kunnen we voorspellen wanneer?

22 April 2022

In zeldzame gevallen is de ziekte van Alzheimer het gevolg van een genetische afwijking en wordt zij van de ene generatie op de andere overgeërfd. Deze vorm van de ziekte treft mensen vaak heel vroeg, als ze nog in de veertig of vijftig zijn, soms nóg vroeger. Een onderzoeksteam onder leiding van prof. Lucía Chávez-Gutiérrez (VIB-KU Leuven) heeft nu een direct verband ontdekt tussen veranderingen in de amyloïd-betafragmenten die zich ophopen in het hersenweefsel van Alzheimerpatiënten, en de leeftijd waarop de eerste symptomen zich voordoen. De onderzoekers hopen dat deze inzichten niet alleen ingezet kunnen worden om de allereerste fases van de ziekte te voorspellen, maar uiteindelijk ook om ze tegen te houden of te vertragen.

De eerste symptomen

In de meeste gevallen is de ziekte van Alzheimer niet erfelijk en treden symptomen pas op na de leeftijd van 65 jaar. In zeldzame gevallen kan Alzheimer echter in een familie worden doorgegeven en meestal manifesteert deze erfelijke vorm zich ook al veel vroeger, bij mensen van in de veertig of vijftig, of soms zelfs al van in de twintig of dertig. ​ De bekroonde film Still Alice uit 2014 vertelt het verhaal van zo'n familie.

Hoewel deze erfelijke vorm erg zeldzaam is in vergelijking met het totale aantal alzheimerpatiënten, hebben onderzoekers al bijna 400 verschillende mutaties geïdentificeerd in families waar alzheimer vaak en ook vroeg voorkomt.

Die mutaties komen allemaal voor op een kleine groep van genen die coderen voor de moleculaire machinerie die een rol speelt bij de vorming van amyloïde-beta fragmenten in de hersenen. De ophoping van die fragmenten begint al jaren voordat de eerste symptomen verschijnen.

"Interessant is dat de leeftijd waarop de symptomen voor het eerst opduiken relatief consistent is binnen families en tussen dragers van dezelfde mutaties, maar duidelijk verschilt tussen verschillende mutaties onderling," zegt prof. Lucía Chávez-Gutiérrez van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek. Haar labo bestudeert de moleculaire processen aan de basis van alzheimer.

"Het is belangrijk om te begrijpen waarom sommige mutaties ervoor zorgen dat de symptomen tientallen jaren eerder optreden," zegt ze. "Niet alleen vanwege het praktische belang voor families die getroffen zijn door een erfelijke vorm van alzheimer, maar ook om na te gaan of we die kennis kunnen inzetten om de ziekte te stoppen of op zijn minst uit te stellen of te vertragen."

Lucía Chávez-Gutiérrez (VIB-KU Leuven)

Dieter Petit (VIB-KU Leuven)Sara Gutiérrez Fernández (VIB-KU Leuven)

Een lineair verband

Het team van Chávez-Gutiérrez analyseerde de amyloid-beta fragmenten die werden gegenereerd door de betrokken eiwitten met 25 verschillende mutaties die allemaal werden ontdekt in families waar alzheimersymptomen optreden op leeftijden variërend van 25 tot 60 jaar.

"We ontdekten een lineair verband tussen veranderingen in de moleculaire samenstelling van amyloïd-beta en de leeftijd waarop symptomen optreden," zegt dr. Dieter Petit, die recent zijn doctoraat aflegde onder Chávez-Gutiérrez. "Het is duidelijk dat er meer langere amyloid-beta fragmenten geproduceerd worden bij mutaties die voorkomen in families waar symptomen al vroeger optreden."

"In samenwerking met onze klinische partners konden we deze lineaire correlatie ook gebruiken om aan de hand van het experimentele amyloïde-beta profiel in het lab, de leeftijd waarop de eerste symptomen zich voordoen te gaan inschatten voor mutaties waarvoor er slechts een beperkte familiegeschiedenis of een complex klinisch beeld was," voegt Sara Gutiérrez Fernández toe, een andere doctoraatsstudent in het labo.

Van biochemie naar therapie?

Hoewel de huidige studie betrekking heeft op mutaties bij zeldzame erfelijke vormen van Alzheimer, is het zo dat de afzetting van amyloïd-beta typisch is voor alle gevallen van alzheimer. Er zijn dus duidelijk gemeenschappelijke mechanismen die uiteindelijk tot de ontwikkeling van dezelfde verzameling symptomen leiden, zij het meestal dan op veel latere leeftijd.

Chávez-Gutiérrez: "Onze uiteindelijke vraag is of we de moleculaire samenstelling van amyloïde profielen in de hersenen zodanig zouden kunnen veranderen dat we het begin van de symptomen kunnen uitstellen? Dit is een fundamentele vraag, die we vandaag nog niet definitief kunnen beantwoorden, maar onze resultaten wijzen er wel op dat vervolgonderzoek hiernaar de moeite kan lonen. Heel specifiek willen we op zoek gaan naar het therapeutisch potentieel van verbindingen die de amyloïd-beta productie kunnen bijsturen zodat eerder kortere dan langere fragmenten geproduceerd worden."

Ze benadrukt dat zelfs vandaag de dag, het kunnen voorspellen van de leeftijd waarop de ziekte begint op basis van amyloid-beta profielen, echt nuttig kan zijn in een klinische context: "Informatie over hoe een bepaalde mutatie de verwerking van amyloïd-beta beïnvloedt, samen met het klinische beeld van een patiënt, kan ons helpen bepalen of de mutatie in kwestie inderdaad oorzakelijk voor alzheimer of niet. We hebben dit al voor meerdere mutaties kunnen ophelderen, wat betekent dat families de juiste genetische counseling kunnen krijgen en eventueel ook toegang kunnen krijgen tot klinische studies die nu al lopen voor deze vormen van de ziekte."

Publicatie

Aβ profiles generated by Alzheimer’s disease-causing PSEN1 variants determine the pathogenicity of the mutation and predict age at disease onset
​Petit, Gutiérrez Fernández et al. Mol Psychiatry 2022

Financiering

Dit werk werd gesteund door de Stichting Alzheimer Onderzoek. Het doctoraatsonderzoek van zowel Dieter Petit als Sara Gutiérrez Fernández is ondersteund door het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO).