Uitschakelen van autofagie kan immuunrespons bij melanoom versterken
Onderzoekers ontdekken dat het uitschakelen van autofagie in endotheelcellen van tumoren tot ontstekingen leidt en zo een betere immuunrespons op gang brengt
28 november 2023
Leuven, 28 november 2023 – Onderzoekers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie hebben nieuwe inzichten verworven in de immuun-onderdrukkende rol van autofagie bij tumor-endotheelcellen (TEC). Het team, onder leiding van professor Patrizia Agostinis, ontdekte dat het remmen van autofagie in de endotheelcellen die de bloedvaten van tumoren bekleden, ze kan ontsteken en een antitumor immuunrespons kan opwekken. Dit zou een aanvullende strategie kunnen bieden om immunotherapie bij kankerpatiënten beter te laten aanslaan. De resultaten van dit onderzoek zijn gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift EMBO Molecular Medicine.
Een van de grotere uitdagingen bij immunotherapie is dat tumoren een netwerk van abnormale bloedvaten opbouwen. Dat netwerk beperkt het vermogen van ons immuunsysteem om tumoren binnen te dringen en kankercellen te doden. Dergelijke bloedvaten kunnen de werking van immuuncellen op verschillende manieren onderdrukken. Onder meer door de mogelijkheid om T lymfocyten, de soldaten van ons immuunsysteem die tegen de tumor vechten, te blokkeren en hun activiteit te verstoren. Geneesmiddelen of strategieën die deze krachtige barrière-eigenschap van de tumorbloedvaten kunnen omkeren, hebben het potentieel om immunotherapie te verbeteren en zijn daarom een geschikt doelwit voor kankeronderzoek.
Onderzoek door het team van professor Patrizia Agostinis aan het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie brengt nu nieuwe inzichten in de mechanismen die de immuunonderdrukkende aard van tumorbloedvaten ondersteunen. In een onderzoeksartikel gepubliceerd in EMBO Molecular Medicine toont het team aan dat het stoppen van autofagie, specifiek in endotheelcellen, de responsiviteit van patiënten op immunotherapie kan vergroten.
Rommel
Cellen kunnen worden beschouwd als kleine machines die uit verschillende essentiële onderdelen bestaan. Net als bij elke machine kan slijtage ervoor zorgen dat onderdelen van een cel niet goed functioneren. Wanneer dat gebeurt, is een natuurlijke om het onderdeel te repareren of weg te gooien en overgebleven rommel op te ruimen. Ook onze cellen houden de boel graag schoon door middel van een cellulair proces met de naam “autofagie”. Autofagie werkt als een zelfreinigend mechanisme, breekt beschadigde of slecht functionerende onderdelen in onze cellen af en recyclet ze. Hoewel dit over het algemeen een essentieel process is om cellen gezond te houden, is het ook goed voor meer kwaadaardige celtypen zoals die in tumoren.
Om dit te onderzoeken, onderzocht het team van professor Agostinis of het stoppen van autofagie in tumor-endotheelcellen, of TECs, de effectiviteit van het immuunsysteem zou kunnen verbeteren. In muismodellen van melanoom toonden Dr. Jelle Verhoeven en Dr. Kathryn Jacobs, de eerste auteurs van het onderzoek, aan dat het verwijderen van genen die nodig zijn voor het functioneren van autofagie in TECs, leidt tot meer ontstoken bloedvaten in de tumor.. Als gevolg hiervan konden meer en actievere T-cellen infiltreren in de tumor, wat uiteindelijk de tumorgroei beperkte en immunotherapie bevorderde.
Patrizia Agostinis, VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: “Kanker beschikt over een talent om ons eigen lichaam tegen onszelf te keren. Zo kunnen fundamentele biologische processen zoals autofagie onbedoeld bijdragen aan het overleven van een tumor en het vermogen van ons immuunsysteem om de tumor te herkennen en te elimineren verminderen. Terwijl autofagie een essentiële rol vervult in de reguliere huishoudelijke activiteiten in het lichaam, doet het in de context van kanker zijn werk eigenlijk te goed en voorkomt het dat ons immuunsysteem kankercellen als onregelmatig herkent. De meeste onderzoeken hebben zich tot nu toe alleen gericht op autofagie in kankercellen. Wat wij ontdekten gaat verder dan kankercellen en laat zien dat autofagie tumorbloedvaten in een immunosuppressieve status houdt, waardoor ons immuunsysteem zijn werk niet kan doen. Hoewel chronische ontsteking bij kanker over het algemeen een slechte zaak is, helpen ontstekingsreacties ons immuunsysteem ook om de tumor te doden. Onze bevindingen tonen aan dat als we het vermogen van autofagie om ontstekingen te onderdrukken kunnen stoppen, tumorbloedvaten immuunreacties bevorderen en de effectiviteit van immuuntherapie verhogen.”
Kathryn Jacobs, VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: “Het woord autofagie is tegenwoordig trendy. We horen er steeds meer over omdat mensen het proberen op te wekken via intermittent fasting. Men denkt dat het opwekken van autofagie alleen maar voordelen heeft. Hoewel autofagie nuttig kan zijn om onze gezonde cellen op te schonen en kanker te voorkomen, doet het juist het tegenovergestelde wanneer kanker zich ook daadwerkelijk voordoet. Het helpt kanker om zich te verstoppen door onze immuunreacties af te zwakken en kankercellen te laten overleven."
Vooruitblikken
De resultaten van het onderzoek onderstrepen het belang van vasculaire autofagieremmers die gebruikt kunnen worden in combinatie met immuuncheckpointblokkers (ICB), een soort immuuntherapie.
Jelle Verhoeven, VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie: "Onze bevindingen zijn nog maar het begin. Hoewel immuuntherapie al bij veel kankersoorten veelbelovend is gebleken, blijft een van de grootste obstakels dat niet alle patiënten erop reageren. Door immuuntherapie te combineren met aanvullende strategieën die de afweer van tumoren tegen ons eigen immuunsysteem helpen afbreken, kunnen we de effecten ervan mogelijks versterken."
De resultaten van dit onderzoek zouden op termijn kunnen leiden tot betere immunotherapieopties bij specifieke kankertypes. Er is echter meer onderzoek nodig om de toepassingen van dit onderzoek verder te onderzoeken.
Publicatie
Tumor endothelial cell autophagy is a key vascular-immune checkpoint in melanoma. Verhoeven et al. EMBO, 2023. DOI: 10.15252/emmm.202318028
Vragen van patiënten
Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be.
Over het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie
Kanker heeft vele oorzaken. Vaak gaat het om een combinatie van levensstijl, omgevingsfactoren en variaties in de genen. We moeten kanker op verschillende fronten bestrijden, en dat kan alleen op basis van kennis. Onderzoekers van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie ontrafelen nieuwe mechanismen om zo specifiekere opsporingstechnieken én behandelingen te ontwikkelen.