Van slijmbekercellen tot gezonde darmen: de rol van AGR2 en slijm
Het AGR2-eiwit speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de productie van darmslijm door zijn interactie met IRE1β, waardoor een cruciaal mechanisme wordt onthuld voor het behouden van een gezond darmmilieu
Slijmbekercellen zijn gespecialiseerde cellen in de darm die cruciaal zijn voor het behoud van een gezond darmmilieu. Een nieuwe studie door het team van prof. Sophie Janssens het lab van Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek), samen met het team van Prof. Sven Eyckerman (VIB-UGent Centrum voor Medische Biotechnologie) onthult de belangrijke rol van het eiwit AGR2 bij het reguleren van de darmslijmlaag. Hun werk verschijnt in The EMBO Journal.
Een gezond darmecosysteem
De menselijke darmen zijn een bruisend ecosysteem vol met verschillende celtypen, elk met een unieke rol bij het handhaven van het delicate evenwicht dat essentieel is voor onze gezondheid. Vooral slijmbekercellen spelen een cruciale rol bij het beschermen van het darmmilieu door mucines, de belangrijkste componenten van slijm, te produceren en uit te scheiden. Deze slijmlaag fungeert als een beschermende barrière die de darmwand beschermt tegen schadelijke ziekteverwekkers en zorgt voor een harmonieuze relatie met de biljoenen microben die de darmen hun thuis noemen.
Dr. Eva Cloots (VIB-UGent), eerste auteur van de studie: "We wisten dat het eiwit AGR2 betrokken was bij de juiste vouwing en excretie van mucine-eiwitten in de slijmbekercellen, maar het exacte mechanisme waarmee AGR2 dit doet was onbekend. We besloten ons te concentreren op de wisselwerking tussen AGR2 en IRE1β, een 'sensor' die reageert op cellulaire stress veroorzaakt door verkeerd of ongevouwen eiwitten."
En dat bleek een cruciaal inzicht. Het team ontdekte dat AGR2 fungeert als een belangrijke regulator van IRE1β. Dit beïnvloedt op zijn beurt de productie en uitscheiding van mucines door slijmbekercellen. Door zich te binden aan IRE1β, reguleert AGR2 de cellulaire stressreactie, waardoor het delicate evenwicht van de mucineproductie behouden blijft.
Slijm en mutaties
Mutaties in het AGR2-eiwit zijn onlangs geïdentificeerd en in verband gebracht met inflammatoire darmziekte-achtige symptomen. De onderzoekers laten zien hoe zo’n gemuteerde AGR2 zich niet kan binden met IRE1β, waardoor de stresssensor de hele tijd ‘aan’ staat. Als gevolg hiervan lijden de productie en het onderhoud van mucine (en slijm) en volgt darmontsteking.
Prof. Sophie Janssens (VIB-UGent): “Het begrijpen van de effecten van mutaties in AGR2 zou kunnen leiden tot nieuwe wegen voor het begrijpen en mogelijk behandelen van aandoeningen die worden gekenmerkt door darmontsteking. Ons werk levert echter ook basiskennis op over de ingewikkelde wisselwerking tussen cellulaire stressreacties en het behoud van weefselhomeostase."
Nu AGR2 is onthuld als een ontbrekend puzzelstukje om gezond darmslijm te garanderen, willen de onderzoekers meer leren over de interacties tussen AGR2 en IRE1β en hun belang voor een goede vouwing van mucine-eiwitten.
Dit werk werd ondersteund door VIB, FWO, UGent en de Medical Research Council DTP.
Publicatie
Cloots et al. Activation of goblet-cell stress sensor IRE1β is controlled by the mucin chaperone AGR2. The EMBO Journal, 2024.
Gunnar De Winter
