Wetenschappers ontdekken een nieuwe rem op celdood
Het eiwit ATG9A blokkeert het signaal van tumor necrosis factor en voorkomt zo ongewenste celdood.
19 december 2022
Veel ontstekingsziekten ontstaan wanneer het lichaam de controle verliest en te veel gezonde cellen doodt. De groep van prof. Mathieu Bertrand (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek), in samenwerking met het team van prof. Geert van Loo (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek) en collega's van de Universiteit van Regensburg en Juntendo University, hebben een nieuw mechanisme ontdekt dat deze overmatige celdood blokkeert. Hun werk verschijnt in Science.
Leven of dood
Celdood kan zowel goed als slecht zijn. Tijdens infecties bijvoorbeeld kan ons lichaam geïnfecteerde cellen doden om zo gezonde cellen te beschermen en te voorkomen dat de infectie zich verspreidt. Te veel celdood kan echter schadelijk zijn en kan leiden tot de ontwikkeling van verschillende aandoeningen, zoals neurodegeneratieve of auto-immuunziekten.
Een van de belangrijkste moleculen betrokken bij dit proces is Tumor Necrosis Factor (TNF), een eiwit die de cel kan instrueren zichzelf te doden. Gewoonlijk wordt dit lethaal signaal onderdrukt door biologische remmen, die het dodend vermogen van TNF verhinderen. In bepaalde gevallen kan TNF toch nog celdood veroorzaken, zelfs wanneer de gekende remmen actief zijn, wat wijst op het bestaan van andere, nog onbekende mechanismes die het celdoodproces kunnen blokkeren.
Prof. Mathieu Bertrand: "De celdoodremmen die het lethaal vermogen van TNF actief onderdrukken zijn cruciaal om ons te beschermen tegen verschillende ontstekingsziekten. De eerste resultaten uit het laboratorium deden vermoeden dat er naast de gekende mechanismes nog alternatieve celdoodremmen moesten bestaan."
Een nieuwe rem
Het team van prof. Mathieu Bertrand, in samenwerking met de groep van prof. Geert van Loo (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek) en collega's van de Universiteit van Regensburg en Juntendo University, identificeerde zo'n nieuwe rem op TNF-cytotoxiciteit. Het lab ontdekte dit nieuw overlevingsmechanisme met behulp van een CRISPR/Cas9-gebaseerde screening. Deze screening stelde de onderzoekers in staat om elk gen in het genoom te verwijderen en de effecten daarvan te bestuderen op TNF-geïnduceerde celdood.
Zo ontdekten ze dat wanneer men het ATG9A eiwit uitschakelde, ze de lethale eigenschappen van TNF stimuleerden. Verder onderzoek onthulde dat ATG9A, samen met andere specifieke moleculen, de toxische eiwitten die worden geactiveerd door TNF onschadelijk maakt. Dit gebeurt door deze giftige moleculen naar de lysosomen te sturen, het afvalverwijderingssysteem van de cel. Wanneer ATG9A (of een ander onderdeel van de celdoodrem) afwezig is, worden deze moleculen niet verwijderd, wat leidt tot ongewenste celdood.
Daarnaast toonden de onderzoekers ook de fysiologische relevantie aan van deze nieuwe celdoodrem met behulp van verschillende muismodellen. Het verwijderen van het Atg9a gen in muizen veroorzaakte een overmaat aan TNF-geïnduceerde celdood, wat leidde tot de vroegtijdige dood van deze dieren. Door deze ongewenste celdood te blokkeren kon men de vroege dood van deze muizen volledig verhinderen, wat het vitale belang van deze nieuwe celdoodrem benadrukt. Ten slotte ontdekte het lab dat deze nieuwe rem ook cruciaal was om inflammatoire huidaandoeningen bij muizen te voorkomen. Deze bevinding zou mogelijk kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe behandelingen tegen huidziektes bij mensen.
Prof. Mathieu Bertrand: "Onze resultaten tonen het cruciale belang aan van deze celdoodrem in muizen. Nu zal het interessant zijn om te zoeken naar patiënten met ontstekingsziekten die mutaties dragen in het Atg9a gen of in andere genen die dit mechanisme reguleren. Deze patiënten zijn mogelijk gebaat met een nieuwe therapie gebaseerd op TNF-blokkerende geneesmiddelen.”
.jpg "Jon Huyghe, Mathieu Bertrand, and Dario Priem.")
Publicatie
ATG9A prevents TNF cytotoxicity by an unconventional lysosomal targeting pathway. Huyghe, Priem, et al. Science, 2022.
