Wetenschappers ontdekken hoe specifieke E. coli-bacteriën darmkanker veroorzaken
Bepaalde E. coli-bacteriën bevorderen darmkanker door zich te binden aan darmcellen en een DNA-beschadigende stof vrij te geven.
7 november 2024
%20adhesin%20(red)%20in%20tumors.JPG "E. coli bacteriën (groen) en adhesin (rood) in darmtumoren in muizen")
Gent, 7 november 2024 – Wetenschappers hebben ontdekt hoe bepaalde E. coli-bacteriën in de darmen darmkanker bevorderen door zich te binden aan darmcellen en een DNA-beschadigende stof vrij te geven. De studie, gepubliceerd in Nature, werpt licht op een nieuwe aanpak om het risico op kanker mogelijk te verminderen. De studie werd uitgevoerd door de teams van prof. Lars Vereecke (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek) en prof. Han Remaut (VIB-VUB Centrum voor Structuurbiologie).
Bacteriën en darmkanker
Darmkanker is de derde meest voorkomende en dodelijkste vorm van kanker. Het is ook een type kanker waarvoor we een toename zien, voornamelijk bij relatief jonge mensen. Recent onderzoek suggereert dat bepaalde bacteriën in de darmmicrobiota (de verzameling van voornamelijk gezonde bacteriën in onze darmen) de ontwikkeling van darmkanker kunnen bevorderen, via grotendeels onbekende mechanismen.
Een van de vermoedelijke kankerbevorderende bacteriën is pks+ E. coli, die een giftige stof, een zogeheten genotoxine, produceert dat ‘colibactine’ wordt genoemd. Colibactine is in staat aan menselijk DNA te binden en het te beschadigen, waardoor mutaties ontstaan die het risico op kanker kunnen vergroten. Deze bacteriën en de mutaties die ze veroorzaken zijn opmerkelijk overvloedig aanwezig bij patiënten met darmkanker.
Tot nu toe was het onduidelijk hoe pks+ E. coli de darmwand kon bereiken en beschadigen om de ontwikkeling van kanker te bevorderen. Uit de experimenten van de teams van prof. Lars Vereecke (VIB-UGent) en prof. Han Remaut (VIB-VUB) bleek dat deze bacteriën schakelen tussen een vrijzwemmende toestand en een status waarin ze zich hechten aan de darmwand. Deze hechting wordt mogelijk gemaakt door specifieke bacteriële pili, lange dunne eiwitvezels op het bacteriële oppervlak die eindigen in adhesinen – moleculen die receptoren op de cellen van het darmepitheel kunnen binden.
“We ontdekten dat deze pilusbinding het aantal, de omvang en de agressiviteit van colontumoren aanzienlijk verhoogt”, zegt Maude Jans (VIB-UGent), eerste auteur van de studie.
“Onze experimenten tonen aan dat de binding van pks+ E. coli aan het darmepitheel kan worden beschouwd als een cruciale stap in de ontwikkeling van darmkanker”, zegt prof. Lars Vereecke (VIB-UGent), senior auteur van de studie. “We ontdekten dat interfereren met deze bacteriële hechtingsmechanismen de ontwikkeling van tumoren sterk kan afremmen.”
Het bewijs in de binding
“We konden de specifieke bacteriële adhesinen identificeren die de binding aan darmcellen regelen: FimH en FmlH”, zegt Dr. Magdalena Kolata (VIB-VUB), co-eerste auteur van de studie. "We veronderstelden dat de binding door deze adhesinen ervoor zorgt dat bacteriën het genotoxine colibactine in de buurt van epitheelcellen kunnen produceren, wat leidt tot DNA-schade en de ontwikkeling van kanker."
En inderdaad, het team toonde aan dat het verwijderen van de adhesinen het vermogen van de bacteriën om colibactine af te geven en DNA-schade te veroorzaken wegneemt.
“Op basis van onze ontdekkingen hebben we een therapeutische aanpak getest om bacteriële hechting te voorkomen met behulp van moleculen die de binding van deze essentiële bacteriële adhesinen blokkeren. Opmerkelijk genoeg konden we DNA-schade en tumorontwikkeling in preklinische modellen drastisch onderdrukken”, zegt Jans. “Deze therapieaanpak is zeer veelbelovend, omdat deze zich met succes richt op schadelijke E. coli-stammen, zonder de nuttige darmmicroben aan te tasten, in tegenstelling tot antibiotica.”
De onderzoekers benadrukken ook dat een westerse levensstijl onze darmwand toegankelijker kan maken voor schadelijke bacteriën, waaronder pks+ E. coli.
De nieuwe resultaten werpen ook een voorzorgslicht op een heersend mysterie in het veld: sommige E. coli-stammen die zijn goedgekeurd en gebruikt als probiotica (levende bacteriën waarvan wordt gedacht dat ze de gezondheid bevorderen) dragen de pks-genen, maar resulteren niet in een verhoogd risico op kanker in lab-experimenten.
“We tonen aan dat dergelijke stammen inderdaad colibactine maken en dat ze de FimH- en FmlH-adhesinen tot expressie brengen die door de pathogene stammen worden gebruikt om de giftige moleculen aan de epitheelcellen af te leveren”, zegt co-senior auteur prof. Han Remaut (VIB-VUB). “Het blijkt dat deze stammen een FimH-variant bevatten die niet erg goed bindt, zodat het colibactinetoxine zijn doel niet bereikt.”
De auteurs tonen echter aan dat slechts een paar mutaties voldoende zijn om de sterke FimH-binding en de genotoxische activiteit van deze stammen te herstellen, en benadrukken dat hun reputatie als goedaardige probiotica mogelijk moet worden heroverwogen.
Publicatie
Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Jans, Kolata, et al. Nature, 2024.
Financiering
Dit onderzoek werd gefinancierd door de Universiteit Gent, VIB, VUB, FWO, Stichting Tegen Kanker en Kankeronderzoeksinstituut Gent.
