Wetenschappers ontdekken onverwacht verband tussen genen betrokken bij de menselijke hersenevolutie en ontwikkelingsstoornissen
Genen specifiek voor de mens reguleren een sleutelgen dat is gemuteerd bij autisme
15 oktober 2024
.png "Een dendriet – een verlengstuk van een neuron – uit een menselijke hersencel getransplanteerd in muizenhersenen. Twee mens-specifieke genen, SRGAP2B en SRGAP2C, werden uitgeschakeld, waardoor de synapsen van de cel sneller volwassen werden. Het aantal kleine uitsteeksels op de dendriet, dendritische stekels genoemd, lijkt op wat doorgaans wordt gezien bij een vijf- tot tienjarig kind. @ Baptiste Libé-Philippot 2024.")
Leuven, 14 oktober 2024 - De opmerkelijk langzame ontwikkeling van het menselijk brein is uniek onder zoogdieren en zou aan de basis liggen van ons geavanceerde leervermogen. Verstoringen in dit proces zouden verklaren waarom bepaalde neurologische ontwikkelingsziekten zich ontwikkelen. Recent heeft een onderzoeksteam onder leiding van Prof. Pierre Vanderhaeghen (VIB-KU Leuven), samen met wetenschappers van Columbia University en Ecole Normale Supérieure, een verband ontdekt tussen twee genen die alleen aanwezig zijn in menselijk DNA en een sleutelgen, SYNGAP1, dat gemuteerd is bij verstandelijke beperkingen en autismespectrumstoornissen. Hun onderzoek, gepubliceerd in Neuron, levert een verrassend direct moleculair verband op tussen de evolutie van het menselijk brein en neurologische ontwikkelingsstoornissen.
De menselijk hersenen ontwikkelt zich veel langzamer dan bij andere zoogdieren. Synapsen – verbindingen tussen neuronen in de hersenschors, het centrum van het brein voor cognitie – doen er bij mensen jaren over om volledig te rijpen, terwijl dit bij soorten als makaken slechts enkele maanden duurt. Deze uitgebreide ontwikkeling, ook wel neotenie genoemd, wordt als cruciaal gezien voor onze geavanceerde cognitieve en leervaardigheden. Wetenschappers denken echter dat verstoringen van deze neotenie gelinkt kunnen worden aan neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals verstandelijke beperkingen en autismespectrumstoornissen.
Het lab van Prof. Pierre Vanderhaeghen van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek ontdekte eerder dat de langzame ontwikkeling van het menselijk brein grotendeels te wijten is aan mens-specifieke moleculaire mechanismen in neuronen zelf. Nu onderzoeken ze deze “moleculaire timers” in menselijke neuronen.
Het geheim achter de trage synapsontwikkeling
In hun nieuwste studie testte het team twee mens-specifieke genen, SRGAP2B en SRGAP2C, die bij geen enkele andere soort worden aangetroffen. Deze genen, oorspronkelijk geïdentificeerd door Cécile Charrier in het lab van Prof. Franck Polleux (Columbia University, VS), vertragen de ontwikkeling van synapsen wanneer wanneer ze kunstmatig in muizenneuronen werden geïntroduceerd. Het was echter nog onduidelijk of deze genen hetzelfde effect hebben in menselijke neuronen.
Om daar een antwoord op te vinden, schakelde Dr. Baptiste Libé-Philippot, postdoctoraal onderzoeker in het Vanderhaeghen lab, de genen SRGA2B en SRGAP2C uit in menselijke neuronen, transplanteerde ze in muizenhersenen, en volgde hij de synapsontwikkeling zorgvuldig op gedurende 18 maanden.
“We ontdekten dat wanneer je deze genen uitschakelt in menselijke neuronen , de synapsontwikkeling drastisch versnelt”, zegt Dr. Baptiste Libé-Philippot. “Na 18 maanden zien de synapsen eruit zoals die van een kind van vijf tot tien jaar! Dit weerspiegelt de versnelde hersenontwikkeling die wordt waargenomen bij bepaalde vormen van autismespectrumstoornissen.”
Nieuwe inzichten in gevoeligheid voor hersenstoornissen
Het team onderzocht vervolgens de genetische mechanismen achter de uitgesproken effecten van SRGAP2B en SRGAP2C op de neotenie van menselijke neuronen. Ze concentreerden zich daarbij op het SYNGAP1-gen, een belangrijk gen dat betrokken is bij verstandelijke beperkingen en autismespectrumstoornissen. Het Vanderhaeghen lab heeft onlangs ontdekt dat dit gen ook de snelheid van de menselijke neuronale ontwikkeling reguleert.
Opmerkelijk genoeg ontdekten ze dat de SRGAP2- en SYNGAP1-genen samenwerken om de snelheid van de menselijke synapsontwikkeling te controleren. SRGAP2B en SRGAP2C verhogen de niveaus van het SYNGAP1-gen en het manipuleren van SRGAP2-genen zou zelfs enkele van de defecten kunnen herstellen die worden aangetroffen in neuronen zonder SYNGAP1. Deze bevinding biedt een nieuw model om te begrijpen hoe mens-specifieke moleculen neurologische ontwikkelingsziekten beïnvloeden, en werpt licht op waarom deze stoornissen vaker voorkomen bij onze soort.
Prof. Pierre Vanderhaeghen blikt vooruit: “Dit werk geeft ons een duidelijker beeld van de moleculaire mechanismen die de langzame ontwikkeling van menselijke synapsen reguleren. Het is verbazingwekkend om te ontdekken dat dezelfde genen die betrokken zijn bij de evolutie van het menselijk brein ook het potentieel hebben om de expressie van specifieke hersenziekten te wijzigen. Dit zou een belangrijke klinische relevantie kunnen hebben: verder onderzoek is nodig om te begrijpen hoe mens-specifieke mechanismen van de hersenontwikkeling het leren en ander gedrag beïnvloeden en hoe hun ontregeling tot hersenstoornissen kan leiden. Het behoort stilaan tot de mogelijkheden dat bepaalde mens-specifieke genproducten het doelwit worden van innovatieve medicijnen.”
Publicatie en funding
Human cortical neuron neoteny requires species-specific balancing of SRGAP2-SYNGAP1 cross-inhibition at the synapse. Libé-Philippot, et al. Neuron, 2024. DOI: 10.1016/j.neuron.2024.08.021
Dit werk werd uitgevoerd in samenwerking met VIB, KU Leuven, Columbia University (NY, VS) en Ecole Normale Supérieure (Parijs, Frankrijk). Het werd ondersteund door de European Research Council, het C1 KU Leuven Internal Funds Programme, het EOS Programme, ERA-NET NEURON, Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), het EU-netwerk NSC-Reconstruct, de Generet Foundation, de National Institutes of Health ( NIH) en de Belgische Koningin Elizabeth Stichting.
Over het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek
Het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek onderzoekt hoe hersencellen georganiseerd zijn en hoe ze met elkaar communiceren. Deze mechanismen blootleggen, geeft inzichten in wat er mis gaat bij hersenaandoeningen, zoals alzheimer, parkinson, ALS, en dystonie. Dit basiswerk moet uiteindelijk leiden tot nieuwe geneesmiddelen tegen deze ongeneeslijke aandoeningen.